肝癌、肾癌、甲状腺癌患者重磅喜讯！碧康全球首仿乐伐替尼上市！

小编解读

孟加拉碧康制药今日发布消息，其生产的Lenvanix正式上市。碧康的乐伐替尼为全球首仿，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。这对于患者真的是重磅好消息，这意味着，这个药终于有更多的人吃得起了！！！

碧康制药乐伐替尼

乐伐替尼是口服分子三特异性靶向治疗药品，原研由Eisai（卫材）发现和开发。其堪称靶向神药也不为过，通过以下几组临床数据即可证明。

原研Eisai乐伐替尼

乐伐替尼的临床数据

下面来看看乐伐替尼的历史临床研究数据，初步了解一下这款药。

晚期甲状腺癌临床数据

2015年2月，基于一个非常惊人的临床试验数据，FDA批准乐伐替尼用于晚期甲状腺癌。这个临床试验招募了392名患者，分别使用乐伐替尼或者安慰剂治疗，结果使用乐伐替尼的患者的无进展生存期达到了18.3个月，而安慰剂组的无进展生存期只有3.6个月，提高了5倍。

晚期肾癌临床试验数据

2016年5月，同样基于一个不错的临床数据，FDA批准乐伐替尼联合依维莫司用于抗血管生成药物失败的晚期肾细胞癌。

这个临床试验招募了151名患者，分别接受乐伐替尼联合依维莫司、乐伐替尼单药或者依维莫司单药治疗，结果使用联合治疗方案的患者的无进展生存期达到了14.6个月，而单药依维莫司PFS只有5.5个月，提高了近3倍。

晚期肝癌临床试验数据

乐伐替尼一线治疗肝癌，效果优于索拉非尼, 治疗中国肝癌患者，疗效更加显著。

2017年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究者公布了乐伐替尼一线治疗肝癌的临床试验数据，结果显示：乐伐替尼在生存时间延长上不劣于索拉非尼，在肿瘤控制上具有明显优势。

重要的是，乐伐替尼在中国患者身上效果更加明显。

针对中国患者的亚组分析结果显示，乐伐替尼与索拉非尼相比，在主要研究终点，即中位总生存(OS)方面达到非劣效性的统计标准， 且OS显著延长4.8个月（15.0个月 vs.10.2个月，风险比（HR）为0.73，95%置信区间 [CI] = 0.55-0.96，P=0.02620）。且与全球总人群相比，乐伐替尼在中国大陆、台湾、香港患者亚群中具有更加显著的疗效。

由于我国肝癌患者中有乙肝病毒感染的人较多，所以对有乙肝感染的肝癌患者也进行了分析，结果显示，乐伐替尼组 vs 索拉非尼组总生存期分别为14.9个月 vs 9.9个月，乐伐替尼将乙肝病毒感染的晚期肝癌患者的总生存期又足足延长了50%！

所以2018年3月，乐伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗。

看完以上三组数据，乐伐替尼到底有多厉害也就不用小编再渲染了。尤其对于肝癌患者，多吉美耐药之后，乐伐替尼基本上可以作为第一选择。

乐伐替尼市场情况

要说乐伐替尼之前有什么缺点，大概也就剩贵了。乐伐替尼原研推出了两种包装规格，4mg*20粒/盒；10mg*20粒/盒。

因为去香港很方便，价格也容易打听，港版目前价格稳定，10mg价格在20000元左右。2017年的年底，价格一度涨到22000元，而且当时一货难求，目前货源充足，价格也有回落了。

港版乐伐替尼

印度版的价格浮动就特别大了，10mg乐伐替尼，目前价格稳定在13000元左右，2017年的年底，价格一度飞涨到16000元，原因是供不应求，有钱也买不到，印度也是大面积缺货。



印度版乐伐替尼

现碧康药业的乐伐替尼两种规格均正式开始上市销售，价格约为原研药的五分之一。

如您想咨询购买乐伐替尼（仑伐替尼），请扫描下方微信二维码添加：春风健康医学顾问，详细了解购买方法。

乐伐替尼用法和用量

1、对于不同癌症，用法和用量不一样。

2、对于分化型甲状腺癌，官方推荐用量为：24mg，口服，每日一次

3、对于肾细胞癌：这里需要说明一下，对于治疗肾癌乐伐替尼是批准与依维莫司联用的，所以推荐的剂量是：18mg乐伐替尼+5mg 依维莫司，口服，每日一次。

4、对于肝癌：乐伐替尼治疗肝癌的剂量是和患者体重有关的。患者体重≥60Kg，12mg，口服，每日一次；患者体重<60kg，8mg，口服，每日一次。

5、乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。

6、不同的包装规格，才能满足不同患者的使用需求。实际使用中，患者请根据医生指导和建议进行服用。

9靶点“广谱”抗癌药——卡博替尼，碧康全球首仿上市

　　卡博替尼（cabozantinib）江湖俗称XL184。

　　它是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前市场上很多靶向药也就1-3个靶点，而卡博替尼居然有9个靶点。分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。

　　卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”，具有广谱抗癌能力。

　　如果想了解卡博替尼的详细临床数据解读可以阅读春风健康文章《细说9靶点抗癌“神药”——卡博替尼，多种癌症有效骨转移控制效果突出》

　　卡博替尼的原研厂为：Exelixis。

　　碧康制药生产的Cabozanix是卡博替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。

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　　什么人适合用卡博替尼

　　卡博替尼因为靶点多，所以适应症多。

　　目前，FDA已经批准卡博替尼适应症包括：

　　（1）用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌

　　（2）索坦治疗失败的晚期肾癌。

　　尚在临床试验的适应症包括：

　　（1）肝癌

　　（2）软组织肉瘤

　　（3）非小细胞肺癌

　　（4）前列腺癌

　　（5）乳腺癌

　　（6）卵巢癌

　　（7）肠癌

　　卡博替尼效果如何

　　1、骨转移

　　肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

　　2、肺癌

　　（1）用于RET融合：总体客观有效率28%，中位无进展生存期为7个月。

　　（2）用于EGFR野生型经治的肺癌患者：一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者，使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯，生存期明显延长，联合用药组的生存期是13.3个月，单用卡博替尼组是9.2个月，单用特罗凯是5.1个月。

　　（3）用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者：卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%（25 of 37），22例患者肿瘤缩小＞30%。

　　3、肾癌

　　卡博替尼的有效率是索坦的数倍（46% vs 18%），生存期明显延长（30.3个月 vs 21.8个月）。两药的副作用很接近，不良反应发生率，67% vs 68%。

　　主要的副作用是：腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前，卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗的一线药物。

　　4、肝癌

　　卡博替尼治疗肝癌，疾病控制率达66%。

　　接受卡博替尼治疗的晚期肝癌患者生存期明显延长，死亡风险下降了37%，客观有效率大约为5%。

　　目前卡博替尼已经和瑞戈非尼、PD-1抗体等药物一道，成为晚期肝癌治疗药物之一。

　　5、甲状腺髓样癌

　　对于携带RET突变的甲状腺癌患者，卡博替尼明显延长了总生存期，从18.9个月延长到了44.3个月，翻了一倍都多。总人群中，总生存期也从21.1个月，延长到了26.6个月。

　　6、联合oppo治疗的实体瘤

　　卡博替尼可以通过清除肿瘤周围助纣为虐的“骨髓来源的免疫抑制细胞”（MDSC细胞）等方式，增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此，不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”，进行联合治疗并取得了良好的治疗效果。

　　卡博替尼使用说明书

　　适应症

　　卡博替尼的适应症广泛，主要包括：

　　（1）适用于曾接受抗血管生成治疗的晚期肾癌；

　　（2）适用于无法采用手术摘除的髓样甲状腺癌；

　　（3）适用于使用多吉美耐药后的肝癌患者

　　（4）适用于发生骨转移的晚期前列腺癌患者

　　用法与用量

　　（1）推荐剂量为每日140mg（1粒80mg胶囊和3粒20mg胶囊）；

　　（2）不可与食物一起食用；

　　（3）服用药物前和至少一小时后共至少2小时不要进食；

　　（4）对不良反应，可考虑减低剂量或治疗中断。

　　常见副作用

　　主要有：腹泻、恶心、呕吐、便秘、口腔溃疡、鼻出血、食欲下降等。

全球最新免疫疗法汇总——胰腺癌篇

作者：春风健康

   　胰腺癌是一种恶性程度很高，并且诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。约90%胰腺癌为起源于腺管上皮的导管腺癌，其5年生存率<5%，是预后最差的恶性肿瘤之一。特别是近些年，胰腺癌的患病率逐年上升，已成为严重威胁人们生命健康的恶性肿瘤。

　　一、认识胰腺癌

　　胰腺癌的病因尚不十分清楚 ，可能与许多因素有关联，如吸烟、饮酒、高脂肪和高蛋白饮食、过量饮用咖啡、环境污染、遗传因素、职业、环境、地理因素等。

　　 胰腺癌临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官累及的情况；其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。 胰腺癌生存率较低，其主要原因包括：（1）早期临床症状不明显，许多病人出现症状时，已到肿瘤晚期；（2）肿瘤的恶性程度较高，容易出现转移；（3）胰腺癌细胞对传统放化疗不敏感，总体疗效有限。 胰腺癌的治疗目前主要以手术为主，术后辅以放化疗，但患者术后生存率不高。据统计，约80%的患者一经诊断即已经到了晚期，无法手术切除，仅15%~20%的患者有手术机会；并且即使切除，5年生存率也只有15~20%。 近年来，免疫治疗的兴起，为胰腺癌患者带来新的希望！今天，彭医生就为大家总结一下胰腺癌免疫治疗的最新进展。

　　二、胰腺癌主要免疫治疗策略

　　免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的一种治疗手段。治疗胰腺癌，目前已出现多种免疫治疗策略，包括特异及非特异性免疫治疗、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤因子治疗等。其中特异性免疫治疗及肿瘤疫苗在胰腺癌的治疗中最为成熟。

　　特异性免疫治疗

　　目前，特异性免疫调节剂应用最广泛的是免疫检查点阻断剂，主要包括CTLA-4及PD-1、PD-L1等分子的研究，这些分子可以在不同程度不同方面减弱免疫应答反应，导致抗肿瘤免疫反应的抑制。
   1 抗CTLA-4抗体
目前，一些CTLA-4抗体已经在临床试验中得到了测试。ipilimumab可以与CTLA-4结合，阻断T细胞的抑制作用，产生细胞毒性T淋巴细胞来增强抗癌的免疫反应。在2010年一项II期临床试验中，27个晚期胰腺癌受试者接受一个疗程的ipilimumab治疗，有患者产生了延迟性肿瘤衰退反应。 前期的一些临床数据表明，ipilimumab结合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子疫苗“GVAX”能够产生协同效应，使患者获得更长的生存期，因此该种联合治疗方法值得在胰腺癌中进行进一步研究。

　　另一种CTLA-4的抗体是曲美木单抗，目前在局部晚期和转移性胰腺癌中正在大量进行I期II期临床试验；其他特异性免疫调节剂还包括转化生长因子β（TGF-β）、吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）、IL-15激动剂ALT-803等，期待这些研究结果能谱写胰腺癌治疗的新篇章。
     2 抗PD-1抗体
PD-1表达于活化T细胞及调节性T细胞等免疫细胞表面，在胰腺癌肿瘤微环境中以及在胰腺癌的外周血中，PD-1分子诱导T细胞凋亡，增强免疫原性，促进肿瘤生长。也就是说，阻断PD-1将导致免疫反应阻断，进而产生抗肿瘤免疫反应。 目前，抗PD-1抗体的研究进展十分迅速，在胰腺癌治疗中，人类抗PD-1药物pidilizumab、纳武单抗（nivolumab)和派姆单抗（pembrolizumab)正在进行临床试验。

　　3 抗PDL-1抗体
PD-L1分子在胰腺癌中的表达可用于评估肿瘤的增殖，加速肿瘤细胞致癌性及耐药性。阻断PD-L1能够显著增强免疫反应进展，并加强T细胞激活。因此，PD-L1是在肿瘤免疫治疗中增强瘤内免疫反应另一个有希望的目标分子。

　　肿瘤疫苗

　　疫苗治疗是一种经典的免疫疗法，大多数肿瘤疫苗也是如同预防传染病的疫苗一样，通过接种疫苗刺激宿主免疫系统产生体液、细胞免疫反应，胰腺癌的疫苗治疗也不例外。现阶段治疗胰腺癌的疫苗中，临床应用较多的有肿瘤细胞疫苗及GVAX瘤苗。

　　 1 肿瘤细胞疫苗
肿瘤细胞疫苗是改变或消除致瘤性、保留其免疫原性的肿瘤细胞制备出的疫苗。目前用于胰腺癌治疗研究的主要有超急性胰腺癌疫苗（algenpantucel-L）和异源性GM-CSF分泌型疫苗。

　　Hardace等的II期临床数据表明，70例胰腺癌术后患者接受吉西他滨和基于5-氟尿嘧啶的放化疗以及algenpantucel-L疫苗，1年生存率达到86%，1年无病生存率达到62%，该研究已进入临床III期试验，目前对照组与试验组的总生存期分别为30.4和27.3个月。

　　2 GVAX疫苗 
    异源性GM-CSF分泌型疫苗，又称GVAX疫苗，是从患者体内分离出胰腺癌细胞并转入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子后，再对患者进行多次皮内注射，可诱发特异性抗肿瘤免疫。

　　一项CTLA-4阻断抗体ipilimumab与GVAX联合应用于转移性胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验证实，注射疫苗后间皮素特异性T细胞的产生与疗效相关。因此，GVAX疫苗与检查点阻断剂联合使用有助于胰腺癌的治疗，并能逆转T细胞清除现象。

　　三、ASCO胰腺癌治疗研究进展

　　在2019年ASCO大会上，奥拉帕利一线维持治疗gBRCA+胰腺癌的III期POLO研究显示：

　　在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效，奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的中位PFS（7.4 vs 3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR 0.53），而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34% vs 15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22% vs 10%）。

　　四、其他相关免疫治疗策略

　　除上面所述治疗策略外，还处在试验阶段的治疗策略包括：

　　1 非特异性免疫调节剂：CD40激动剂、Toll样受体（TLR）、Bruton酪氨酸激酶（Btk）、Janus激酶（JAK）信号通路、维生素D类似物等；

　　2 过继免疫治疗：树突状细胞（dendriticcell，DC）治疗、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）、DC-CIK细胞治疗、DC-CTL细胞治疗、自然杀伤（NK）细胞治疗等‘；

　　3 细胞因子：白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)和集落刺激因子等；

　　4 其他：细菌疫苗、溶瘤病毒等治疗

　　胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，早期诊断困难，传统治疗效果不佳，中位生存期不足1年。近年由于分子生物学、肿瘤免疫学的飞速发展，细胞免疫治疗也有了质的飞跃，使免疫治疗成为胰腺癌继手术治疗、放疗、化疗之后的重要辅助治疗方法。

　　随着对胰腺癌微环境认识的不断深入、免疫治疗仍是未来胰腺癌治疗的突破热点。个体化、多靶点的精准治疗联合免疫治疗是未来胰腺癌免疫治疗的主要方向，有望为胰腺癌治疗带来新的希望！

　　参考文献

　　1. 张美静、王斌、湛先保, 胰腺癌免疫治疗的研究进展,中国肿瘤生物治疗杂志 , 2018,25, (3)

　　2. 王艺、王理伟,胰腺癌患者免疫状态及免疫治疗进展,肿瘤,2018,28

　　3. 宋沂林，刘泽杰，杨 静，李俊强，冯英明，苏海川,胰腺癌免疫治疗进展,现代肿瘤医学,2017,25,(10)

　　4. 吴行，王小明,胰腺癌的免疫治疗研究进展,山东医药,2017,57(8)

　　5.赵江民、胡幸、梁海胜. 消化系统常见恶性肿瘤的影像诊断. 《 中华临床医师杂志(电子版) 》 ， 2013

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“不分癌种”抗癌药恩曲替尼上市，癌症治疗新时代已经到来

作者：春风健康

   　　今日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布公告，罗氏新药Rozlytrek（entrectinib，暂译名：恩曲替尼）已通过加速审批流程，获得上市资格，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合突变阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。

　　这意味着患者的无论肿瘤发生在哪儿，只要符合NTRK基因融合突变阳性这一个标准，就有可能从恩曲替尼治疗中获益。

　　据了解，恩曲替尼已经是FDA批准的第3种不限癌种疗法，前两种分别是K药（高度微卫星不稳定性实体瘤）和拉罗替尼（NTRK融合阳性的成人或儿童局部晚期或转移性实体瘤），这些变化，彻底打破了大众对癌症的固有认知，也昭示着癌症个体化精细化治疗的时代已经到来。

　　那么这种“不分癌种，只看突变”的抗癌思路究竟效果如何？我们就从恩曲替尼的临床试验数据中分析一下吧——

　　10个癌种疗效已获验证，客观缓解率57.4%

　　此次恩曲替尼获得美国上市批准，是基于多项临床研究的数据，包括II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1和I期研究ALKA-372-001。针对这些数据的分析，在去年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2018）上已经被公布。

　　试验设计

　　三项试验共纳入54名患有局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤的患者，肿瘤类型包括肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺样分泌癌、乳腺癌、结直肠癌、胆管癌、其他妇科肿瘤、神经内分泌癌、唾液腺癌和胰腺癌等10种。其中42.6%患者接受过2线及以上的前线治疗，22.2%患者入组时即有脑转移（CNS）。

　　试验结果

　　结果显示，在54名患者中，有57.4％达到客观缓解（ORR，肿瘤消失或缩小到原来的一半），另有16.7%患者病情稳定（SD），7.4％患者病情进展（PD），其余患者情况不确定。

　　42例未发生脑转移患者的ORR为59.5%；12例发生脑转移患者的ORR为50%，在这之中，又有四分之一（3例）患者肿瘤完全缓解。

　　患者的中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，中位总生存期（OS）为20.9个月。

　　不良反应

　　恩曲替尼的安全性评估研究纳入了355名患者，大多数不良事件（AEs）为1/2级，治疗中断或剂量减少可改善，仅不到4%患者因不可耐受的AE停止治疗。最常见的不良反应包括便秘、味觉改变（味觉障碍）、腹泻、头晕、疲劳、肿胀（水肿）、体重增加、贫血、血肌酐增加、呼吸短促（呼吸困难）和恶心。

　　针对20岁以下患者，ORR达到100%

　　在刚刚结束的美国临床肿瘤协会年会（ASCO 2019）上，研究者公布了一项针对儿科和青少年患者的I/Ib期STARTRK-NG研究结果。

　　研究纳入了29例年龄为4.9个月~20岁的复发或难治性实体瘤（包括颅内肿瘤）患者，这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示，在12例效果可评估患者中，ORR达到了惊人的100%。

　　其中，6例脑外实体瘤患者（3例炎性肌纤维母细胞瘤、2例婴儿纤维肉瘤、1例黑素瘤）中，有1例（DCTN1-ALK融合）完全缓解（CR），5例（TFG1-ROS1，EML4-NTRK3，KIF5B-ALK，ETV6-NTRK3融合）部分缓解（PR）。

　　5例颅内肿瘤患者中有1例（ETV6-NTRK3融合）CR，4例（TPR-NTRK1，EEF1G-ROS1，EML1-NTRK2，GOPC-ROS1融合）PR。另有1例神经母细胞瘤患者（ALK-F1174L突变）为CR。

　　攻克NTRK融合，只是一小步

　　其实，NTRK融合突变并不是什么常见突变，在全部实体瘤患者中大约只占不到3%。但对于一些罕见的癌种，它发生的比例可上升至10%以上。尽管人数不多，但对于每一位患者，一旦查出NTRK融合，就是0%和100%的差距！

　　看到这儿，您可别觉得恩曲替尼的抗癌潜力就止步于此了。

　　据了解，除了前面提到的适应症，恩曲替尼还递交了申请，用于治疗ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者，以期造福更多患者。

　　恩曲替尼优秀的临床数据和另辟蹊径的研发思路，为已经到来的精准抗癌时代赚了一个满堂彩，让我们看到了未来已来，和癌症分出胜败一天越来越近了！

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重大突破！K药进军第14个癌种，食管癌首个免疫疗法获批

作者：春风健康

　　　我国是食管癌大国。根据世界卫生组织统计，全球有一半以上的食管癌患者在中国。这些患者中的90%是食管鳞癌，早期手术治疗，5年生存率可达90%。但因其症状隐匿，约70%患者一经发现，就已经是中晚期，只能接受放化疗，预后往往不好。

近日，肿瘤免疫治疗巨头默沙东公司宣布，其生产的PD-1抑制剂可瑞达（帕博利珠单抗，俗称K药）已获得美国FDA批准，可单药使用，作为二线或以上疗法，用于治疗肿瘤表达PD-L1 CPS≥10的、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者（ESCC）。　　

　　这意味着，几十年来一成不变的食管鳞癌治疗领域，终于迎来了突破！自此，患者们又多了免疫疗法这一新选择！

　　客观缓解率3倍！打破传统疗法僵局

　　K药的食管鳞癌新适应症此次获批，是基于KEYNOTE-181和KEYNOTE-180这两项临床研究的数据。

　　KEYNOTE-181

　　试验设计

　　KEYNOTE-181是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照研究，共入组了628例接受一线标准疗法后病情进展的复发性局部晚期或转移性食管癌患者。

　　入组患者1:1随机分配接受K药（200 mg Q3W）或研究员选择的化疗方案（多西他赛、紫杉醇、伊立替康），均通过静脉输注。

　　试验结果

　　其中，有167位患者为PD-L1 CPS≥10的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，对这些患者的研究显示，与化疗组相比（N=82），接受K药治疗的患者（N=85）拥有更高的客观缓解率和更长的生存期，发生不良反应的概率也更低。

　　总生存期（OS）方面，K药治疗组的中位OS为10.3个月，化疗组为6.7个月；K药将患者的生命延长了100多天。

　　一年生存率K药治疗组为48%，化疗组为23%；K药是化疗的2倍多。

　　无进展生存期（PFS）方面，K药治疗组的中位PFS为3.2个月，化疗组为2.3个月。

　　K药治疗组的总缓解率（ORR）为22%、完全缓解率（CR）为5%；化疗组ORR为7%、CR为1%；K药显著提升患者的总缓解率，效果是化疗的3倍。

　　K药治疗组的中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月，化疗组中位DOR为7.7个月。

　　安全性

　　在167位肿瘤表达PD-L1 CPS≥10的ESCC患者中，K药治疗组（N=85）观察到68例治疗相关事件（80%）、化疗组（N=82）为72例事件（88%），K药的安全性不差于化疗，未发现新的不良反应事件。

　　KEYNOTE-180

　　在名为KEYNOTE-180的非随机、开放标签II期临床试验中，121名至少接受过两种前期系统疗法的局部晚期或转移性食管癌患者接受了K药（200 mg Q3W）的治疗。

　　结果显示，在35例肿瘤表达PD-L1的ESCC患者中，ORR为20%（7例患者病情缓解），其中5例患者（71%）的缓解时间（DOR）≥6个月、3例患者（57%）DOR≥12个月。

　　总结

　　可见，在治疗表达PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者上，K药完全证明了自己的实力。对于这些曾经缺乏特效方案的患者，这个消息犹如在黑暗中点亮了一盏明灯，让他们看见了生命之光。

　　另一个值得注意的事情是，在试验KEYNOTE-181中，符合PD-L1 CPS≥10的食管癌患者其实共有222例，其中食管鳞癌167例，食管腺癌55例。　　

　　对于同属食管癌的食管腺癌，K药的治疗效果却大打折扣，不光生存期获益不如食管鳞癌组，中位无进展生存期甚至低于化疗，这也是为什么FDA只批准的K药对食管鳞癌的适应症。

　　上面提到过，我国的食管癌患者以鳞状细胞癌为主，占90%以上，而美国和欧洲则以腺癌为主，占70%左右。

　　所以，虽然K药治疗食管鳞癌是在美国获批，国内还不能马上用上，但从长远上来看，我们才是最大的赢家！

　　参考来源：

　　FDA Approves New Monotherapy Indication for Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab)

　　Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Previously-Treated Participants With Advanced Carcinoma of the Esophagus or Esophagogastric Junction (MK-3475-180/KEYNOTE-180)

　　Study of Pembrolizumab (MK-3475) Versus Investigator's Choice Standard Therapy for Participants With Advanced Esophageal/Esophagogastric Junction Carcinoma That Progressed After First-Line Therapy (MK-3475-181/KEYNOTE-181)

　　卫健委——食管癌诊疗规范（2018年版）

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好消息！肝癌控制率93.3%的K药+乐伐替尼疗法将加急获批上市

作者：春风健康

　　肝癌，是人们心中最臭名昭著的癌症之一。

　　它的恶性程度高，进展速度快，而且早期症状不明显，导致约七成患者在被确诊时已无法接受切除、消融或移植等治疗。临床亟需一种应对晚期肝癌的解决办法。

　　昨日，默沙东与卫材联合宣布，双方合作开发的PD-1单抗可瑞达（pembrolizumab，帕博利珠单抗，俗称K药）联合靶向药乐卫玛（lenvatinib，乐伐替尼）的组合疗法，已获美国FDA突破性疗法资格，用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌患者。

　　这意味着，这项客观缓解率50%，疾病控制率93.3%的免疫+靶向疗法（下面会详细说明），将获得FDA的“加急审批”，以最快的速度和广大患者见面。

　　本次突破性疗法资格的认定，是基于一项Ib期临床研究——KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据。

　　试验设计

　　试验共入组了30例不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，要求Child-Pugh分类为A类。其中多数患者为晚期（BCLC分期C期21例，B期9例）；多数患者为亚裔（23例）；多数患者为男性（25例）。

　　患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。

　　试验结果

　　2018年8月23日数据截止时，18例（60%）患者仍在接受研究药物治疗，中位随访时间为9.7个月。

　　根据第三方独立评估委员会的评价标准，联合疗法的临床数据如下：

　　CR（完全缓解率，肿瘤完全消失并持续超过4周的患者占比）：10.0%

　　PR（部分缓解率，肿瘤缩小超过50%，并持续超过4周的患者占比）：40.0%

　　SD（疾病稳定率，肿瘤缩小不到50%或增大不到25%，并持续超过4周的患者占比）：43.3%

　　ORR（客观缓解率，病情缓解的患者占比，CR+PR）:50%

　　DCR（疾病控制率，病情不进展的患者占比，CR+PR+SD）:93.3%

　　患者的中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　患者最常见的副作用包括食欲减退、高血压、腹泻和疲劳，未观察到新的不良反应。

　　总结

　　2018年9月在我国获批上市的靶向药乐伐替尼，以更高的缓解率、更长的疾病控制期，结束了索拉菲尼在肝癌临床十几年的统治地位；2018年7月上市的K药，更是炽手可热的抗癌明星，已获批十几种癌症的治疗，一旦起效，患者将获得长期生存的机会。

　　两药合作，肝癌控制率93.3%，客观缓解率50%，这样的数据，在近几十年的肝癌临床研究中可谓难能可贵，FDA授予其突破性疗法资格，也是对这种“免疫+靶向”强强联手的新思路的认可。

　　根据美国法律，只有治疗严重或危及生命的疾病，并能实质性改善现有治疗效果的新药，才有可能获得突破性疗法资格。

　　药品获得突破性疗法资格后，可在临床研究阶段就开始上市审批流程，而无需等待漫长的3期临床结束之后；审批花费的时间也大大缩短，大多数在第一个审批周期（6个月到1年）之内就可获得批准。

　　这样一来，与普通药物相比，获得突破性疗法资格的新药平均可节省3.5年的研究和审批时间。

　　时间就是生命，对于癌症患者来说，尤为如此。据了解，K药+乐伐替尼的联合疗法在国内的临床试验也在进行中，但愿它能够早日完成这些研究、早日获批上市。越快成功，就能解除越多人的痛苦，越早上市，就能挽救越多患者的生命！

　　参考来源

　　1.Eisai and Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A. Receive Breakthrough Therapy Designation from FDA for LENVIMA (lenvatinib) plus KEYTRUDA (pembrolizumab) Combination Treatment as Potential First-Line Treatment of Patients with Advanced Unresectable Hepatocellular Carcinoma Not Amenable to Locoregional Treatment

　　2.Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) [R]. 2018 ASCO, 4076.

　　3.Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 AACR, CT061/18.

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填补空白！国产靶向药安罗替尼进军软组织肉瘤，控制率55.7%

作者：春风健康

　　　　软组织肉瘤（STS）是一类起源于间叶组织的恶性肿瘤，它恶性程度高、预后差，且具有50多种亚型，十分复杂难治。

　　几十年来，对于晚期或转移性STS患者，主要靠化疗治疗，有效率可达到 20%-30%。一旦一线化疗失败，就再没有合适的治疗方案了，患者生存期一般不超过一年。不过很快，这样的情况就会得到改观。

　　喜讯！软组织肉瘤有靶向药了！

　　

　　近日，正大天晴集团发布公告，盐酸安罗替尼胶囊（商品名：福可维）已获得注册批件，适用于单药治疗腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者。

　　这是安罗替尼继晚期非小细胞肺癌后，获批的第二个适应症。

　　安罗替尼是一种多靶点抑制剂，能够阻断多种酪氨酸激酶活性，显著抑制肿瘤增殖、肿瘤血管生成、肿瘤转移等生物学过程，可针对肿瘤生长的多个环节发挥治疗效力。

　　控制率55.7%，疗效可靠！

　　本次安罗替尼新适应症获批，是基于一项名为ALTER0203的2:1安慰剂对照、随机、双盲IIB期临床试验的优秀数据。

　　试验设计

　　研究共入组 233 例复发的晚期软组织肉瘤患者，其中安罗替尼组 158 例，安慰剂组 75 例。给药方式为安罗替尼胶囊 12 mg/人/天，两周给药，一周停药，直到病情进展或发生不可耐受的不良反应。

　　

　　在全部 233 例患者中，包含滑膜肉瘤 57 例、平滑肌肉瘤组 41 例、腺泡状软组织肉瘤 56 例（超过 50% 的患者为一线治疗）。其中IV期患者 225 例，占比 96.6%。

　　

　　研究结果

　　结果显示，安罗替尼能显著延长患者 PFS（无进展生存期）（6.27vs1.47 月），使得疾病进展风险降低 67%。

　　

　　进一步进行的亚组分析结果显示，与对照组相比，安罗替尼能显著延长多种亚型的中位 PFS，如滑膜肉瘤（5.73 vs1.43 月）、平滑肌肉瘤（5.83 vs1.43 月）、腺泡状软组织肉瘤（18.23 vs3 月）等。

　　安罗替尼还可以显著提高 ORR（客观有效率，即肿瘤完全消失的患者和肿瘤缩小一半并持续超过1个月的患者占比）10.13% vs 1.33%；显著提高 DCR（疾病控制率，即客观有效率加上肿瘤停止生长的患者占比）55.7% vs 22.67%。

　　不良反应

　　安罗替尼组不良事件以 1、2 级为主，发生率较高的不良事件有：高血压、促甲状腺激素升高、血甘油三酯升高、腹泻、手足皮肤反应、口咽疼痛、蛋白尿、血胆固醇升高等。

　　

　　安罗替尼的3、4级不良反应，除高血压之外，其他不良反应发生率均小于 3%，与安慰剂组相比无显著统计学差异，显示出良好安全性。

　　总结

　　与安慰剂相比，安罗替尼可使晚期软组织肉瘤患者的无疾病进展生存时间延长4.84个月，肿瘤复发风险降低67%，且不良反应发生率低，严重程度轻，患者可耐受，绝大多数可控。

　　安罗替尼，未来一片光明

　　由于疗效确切，早在今年4月，安罗替尼就已被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）《软组织肉瘤诊疗指南》（2019）。指南中，安罗替尼在晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗获得III级推荐（2B类证据），其中在腺泡状软组织肉瘤一线治疗获得II级推荐（2B类证据），治疗价值得到充分肯定。

　　

　　

　　与化疗相比，靶向治疗的副作用更小，依从性更好，可以极大改善患者的生活质量。作为目前国内唯一一款软组织肉瘤靶向药，安罗替尼改变了当前治疗的格局，让广大患者有了更多的选择，实在是一件值得称赞的事情！

　　不光如此，安罗替尼这款由我国自主研发的多靶点抑制剂，还隐藏着更大的潜力。

　　根据国家药物临床实验与信息公示平台，有关安罗替尼的临床试共计32个，除了上文提到的非小细胞肺癌和软组织肉瘤以外，还包含胆管癌、肝癌、晚期三阴乳腺癌、复发/转移性鼻咽癌、骨原发恶性肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌瘤、食管鳞癌、晚期胃癌、甲状腺髓样癌、结直肠癌等癌种。

　　

　　让我们共同期待，在未来安罗替尼能带给我们更多惊喜！

　　参考资料：https://www.cttq.com/news/578826.htm

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重磅！一瓶1.6万的阿比特龙国内有仿制药了！

作者：春风健康

　　近十年来，中国前列腺癌发病率快速上升。根据2019年“中国癌症报告”，前列腺癌已成为我国男性发病率排名第六位的恶性肿瘤，严重威胁男性生命健康。

　　前列腺癌起病隐匿、潜伏期长，早期不易被发现，大部分患者确诊时已发生扩散转移，无法接受局部根治性治疗，临床预后往往不良。

　　2011年，由强生集团生产的阿比特龙片（商品名：泽珂）横空出世。为患者大大延长了生存期、提高了生活质量，改变了全球众多晚期前列腺癌患者的命运。但它在进入中国市场之后，却并未造福太多患者——因为实在是太贵了！

　　

　　阿比特龙在中国的上市适应症为“与泼尼松联合治疗用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）

　　吃不起的天价药

　　2016年在中国正式销售之初，一瓶能吃一个月的阿比特龙片，价格就已经逼近3.7万元（差几十不到），比《我不是药神》中的改编原型格列卫（2万多）卖得还贵，成了老百姓想吃也吃不起的天价药。

　

　　图片来源：电影《我不是药神》

　　2017年，为了切实降低癌症患者的治疗负担，国家积极推进抗癌药医保价格谈判工作。后来，阿比特龙价格下降了53%，以每瓶1.7万多元的价格进入国家医保。

　　2018年，我国又实施零关税政策推动药品降价，每瓶阿比特龙的价格再次下降到1.6万多元。但，还是太贵了，一般家庭依旧承受不起这样的价格。

　　凭什么这么贵？

　　至于为什么强生有底气把阿比特龙买到这个价格，因为它确实是个好药。

　　好在哪儿呢？我们把目光移回前列腺癌上来。

　　前列腺癌的生长过程有一个特点，那就是离不开男性体内的雄激素刺激。因此，对于不可切除的局部晚期或转移性前列腺癌患者，抑制雄激素在肿瘤中表达的内分泌治疗成为了主力治疗手段。

　　在阿比特龙发明之前，这种内分泌治疗的具体方案主要包括两类：1、雄激素剥夺，比如切除双侧睾丸（手术去势）、注射戈舍瑞林等（药物去势），可以阻断睾丸来源的雄激素；2、阻止雄激素受体激活，比如口服阿帕鲁胺、恩杂鲁胺等雄激素受体拮抗剂。

　　

　　雄激素的生物合成有三个来源：睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞

　　这两种方案对大多数患者起初都有效果，但经过一段时间后，几乎所有患者都会进展为去势抵抗性前列腺癌，只能靠放化疗等副作用较大、效果有限的传统方案维持。

　　阿比特龙的出现，彻底改变了这种现状，为前列腺癌患者提供了第三种内分泌治疗方案——直接抑制雄激素合成。

　　阿比特龙是一种高选择性雄激素生物合成抑制剂，它不光能抑制睾丸产生雄激素的功能，还能抑制雄激素的另外两大来源——肾上腺和前列腺癌细胞，而且这种抑制作用是不可逆的。

　　临床研究表明，醋酸阿比特龙可使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原(PSA)水平显著下降，且有助于缩小肿瘤，使前列腺癌晚期患者的寿命延长数年。

　　好药是好药，就是太贵，唉……

　　国产仿制药来了！

　　近日，恒瑞医药子公司——盛迪医药生产的醋酸阿比特龙片，获得了国家药品监督管理局的上市批准，成为首款国产仿制药。

　　

　　与原研药泽珂不同，恒瑞的阿比特龙仿制药，因为节省了研发成本，缩短了临床研究周期，而且是国内生产，价格上肯定会比1万6一瓶的原研药下降至少一半（甚至更多），将大大降低患者的经济负担。

　　而作为一款仿制药，要想上市，必须与原研药具有相同的活性成分、给药途径、剂型、作用强度和适应证，而且必须通过质量和疗效一致性评价，以证明和原研药和安全性和疗效相同或相似。

　　因此，恒瑞的阿比特龙仿制药能够获得国家上市批准，表明其和原研药的疗效相差无几。

　　很快，广大中国前列腺癌患者不用砸锅卖铁，也能吃得上疗效果可靠的阿比特龙了！点赞！

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国内首个尿路上皮癌免疫疗法百济神州PD-1获加速审批

作者：春风健康

尿路上皮癌(UC)，又称移行细胞癌(TCC)，是目前最常见的一种膀胱癌。尽管常见于膀胱中，但它在泌尿系统的其他部位（如肾盂、输尿管、尿道等）也可发生，2018年，我国约有8万名患者查出膀胱癌，占全世界膀胱癌新增案例的15.0%。

目前临床上针对UC的治疗方案是以手术为主，以放、化疗为辅。但对于无法切除的晚期和转移性UC患者，仅仅靠化疗维持，预后往往不良。近年来在抗癌圈大火的免疫疗法，或将改变千万UC患者的命运。

昨日，百济神州宣布其PD-1抗体产品——替雷利珠单抗（ Tislelizumab，BGB-A317）的新适应症上市申请已被国家药监局纳入优先审评程序，将用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

参考来源：http://hkexir.beigene.com/media/1268/tisle-uc-priority-review_7819_cn.pdf

替雷利珠单抗作用原理

PD-L1（PD-1的配体）是一种免疫抑制蛋白，在肿瘤细胞逃避免疫系统方面发挥重要作用。它通常存在于健康细胞表面，与T淋巴细胞表面的PD-1结合，可以抑制T淋巴细胞的能力，保护健康细胞不被免疫系统攻击。

但科学家发现，许多类型的癌细胞剽窃了这种信号系统，同样在细胞表面表达PD-L1，防止T细胞激活，借此逃避免疫系统的追杀。

替雷利珠单抗是PD-1抗体，能与T细胞表面的PD-1受体结合，从而阻止PD-1与PD-L1结合，恢复其杀死癌细胞的能力。

23.1%患者肿瘤缩小超过一半

本次治疗尿路上皮癌的上市申请，主要是基于一项包含113位中国和韩国患者的II期临床试验的优秀数据。

这些患者均患有不适合手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道），接受过至少一种含铂的治疗方案后疾病发生进展，且PD-L1表达呈阳性。

患者入组后，接受替雷利珠单抗注射液静脉输注，每3周给药一次，每次200mg，给药至疾病进展或发生不可耐受的毒性。 

中位随访时间为8个月，在104位符合疗效评估条件的患者中，总缓解率（ORR）为23.1%，包括8位完全缓解（CR，肿瘤完全消失）的患者和16位部分缓解（PR，肿瘤缩小超过一半）的患者。

根据百济神州的公告，本临床研究的完整数据将在近期的一场医学大会上公布。

进入优先审评，更早造福患者

药品的审批工作严谨而复杂，一种新药从提交申请到正式获批上市，往往需要一年甚至几年时间，但对于癌症患者，这救命的药，他们等不了那么长久。

2017年12月，前国家食品药品监督管理总局发布了《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，意见要求，对于具有明显治疗优势和临床急需的新药，可纳入优先审评流程，药政管理部门将优化审评程序和审评资源，大大缩短审批时限。

将传统方案束手无策的晚期转移尿路上皮癌的治疗缓解率提高超过20%，而且是免疫疗法中首个申请者，百济神州PD-1获得优先审评资格可谓是众望所归、水到渠成。

百济神州PD-1已经获得了两个优先审评适应症，分别是用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，以及治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者。继今年5月底获批上市的恒瑞卡瑞利珠单抗之后，百济神州PD-1有望成为第6款在国内上市的PD-1抗体。

已上市PD-1单抗情况

据了解，除了上述两个已完结的研究外，百济神州PD-1目前正在开展针对非小细胞肺癌、肝细胞癌、食道鳞状细胞癌、胃癌等16个临床研究项目。尽管还未上市，但在不远的将来，百济神州PD-1必会在临床上大放异彩！

参考来源：https://www.beigene.cn/science-and-product-portfolio/pipeline

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这个突变似“渣男”，脚踏二十几条船—NTRK融合突变致癌机理详解

作者：春风健康

今天小编很气愤，非常气愤。本想好好学习学习癌症知识，没想到能遇见这么令人气愤的事儿，必须跟大家吐槽一下。

事情的源头是在上周，罗氏公司在日本上市了一种新型抗癌靶向药——恩曲替尼，这个药很有意思。

一般抗癌药都是将用途限定在某种癌症上，比如治肺癌的只能治肺癌，治肝癌的只能治肝癌，即使扩增适应症，也是一个一个扩，隔很长时间才扩增一两种；而恩曲替尼不一样，一上来就宣布“我啥癌都能治”，不限癌种，只要符合一个关键条件，那就是癌细胞存在NTRK融合突变。

关于NTRK融合这个突变，小编从来没有听过，为了写出介绍恩曲替尼的文章，必须先做好功课，查查这NTRK融合突变到底是什么玩意。一查不要紧，好悬没把小编的肺给气炸！

原本，那些导致癌症发生的基因突变就都很讨厌，而这个NTRK，尤其不要脸！对于它，小编只想说：我从未见过有如此厚颜无耻之突变！

之所以说NTRK厚颜无耻，是因为这个基因非常爱劈腿，它把“原配”弃之不顾，天天到外面沾花惹草，惹出一大堆麻烦。从1989年至今，科学家已经在NTRK身边发现了多达23个“出轨对象”。而且它每一次“出轨”被曝光，都会牵扯出一到多种癌症。真是罪大恶极！

NTRK的劈腿对象

说到这儿，还没跟大家介绍NTRK是啥。别着急，这就开始——

原本是个好青年，为何脚踏N条船？

首先强调一个知识点，NTRK是一种基因，TRK是一种蛋白。它们之间的关系就像菜谱和菜，菜谱很重要，它决定了做出的菜到底是好是坏，但菜谱不能吃。

NTRK在成为“渣男”（发生融合突变）之前，全称叫做神经营养因子受体酪氨酸激酶基因。大家从名字就可以看出来，它和神经系统有关。的确这样，NTRK包括NTRK1、2、3，分别编码TRKA、B、C，这三种蛋白统称为TRK家族蛋白，通常在神经组织中表达，是一类神经生长营养因子受体 。

神经系统的功能非常重要，我们能够呼吸、心跳、进食、奔跑、观察、交流、生长、思考……都离不开神经系统。

TRK的主要功能，就是保证每一个神经细胞都能够完成分化，分布在需要它们的地方，并不断更新、修复，保持一定的数量和活力，最终这几百亿个神经细胞一起构成了我们极其复杂而又功能强大的神经系统，支持着我们的各种生命功能。

值得一提的是，尽管基因表达研究表明，TRK很少在神经组织外表达，但它在非神经组织（如唾液腺、胃、肠、胰腺、骨髓、肾上腺、前列腺、卵巢、 子宫、骨髓肌等）中也广泛存在。

由此可见NTRK基因对于人体是多么的重要。不过如前文所述，这是在它变渣之前，编码出的是正常的TRK。

那么这些正常TRK具体是怎么发挥功能的呢？

正常TRK，夫妻同心，其利断金

我们先要了解组成它结构的两个主要部分：细胞内的络氨酸激酶，细胞外的原肌球蛋白。为了更好理解，我们可以把这两个结构理解为一对夫妇。

丈夫络氨酸激酶，名字里就带个“激”字，所以很容易激动。它只想不停让细胞不停分裂、增加数量，以显示自己的强大能力，满足自己的事业心。能力越大，责任越大，但是络氨酸激酶只看到了自己的能力，看不到半点责任。

而原肌球蛋白的名字里有个“蛋”字，是个“蛋”（淡）定的妻子。它的存在可以抑制络氨酸激酶的能力，让它不要一直激动，弥补了它性格上的不足。

这样的组合保证了神经细胞只有在合适的时间和地点才会发生分裂，而不是肆无忌惮地无序生长。而这个决定何时何地才合适的信号，就是神经营养因子（NTFs）。

NTFs由神经所支配的靶组织和星形胶质细胞（一种脑内细胞）产生，反过来作用于神经细胞。

只有当NTFs与原肌球蛋白结合时，络氨酸激酶才会被激活，有机会大显神威（形成TRK二聚体，发生自磷酸化）。这如同扣下了手枪的扳机，触发了下游的一系列连锁反应。随后，神经会发生分裂、增殖，向着NTFs浓度高的地方生长，并获得营养和能量，完成再生和修复。

而如果原肌球蛋白没有得到NTFs的信号，络氨酸激酶就只能处于失活状态，等待下一次发挥能力的时机。

就这样，络氨酸激酶与原肌球蛋白这对夫妻配合得很好，很出色地完成了各自的任务，我们的身体也很健康，一切都很完美。如果能一直这样下去就好了……

NTRK融合，史上最大渣男诞生

可是NTRK基因偏偏不想好好过日子，偏偏要搞事情！于是，NTRK基因融合突变这个大渣男诞生了。

它抓紧每一次基因复制的机会，不断勾搭其他基因片段，想要与它们进行融合，达到抛弃原肌球蛋白的目的——它勾搭的那些基因片段甚至与它都不在同一条染色体上！

这种发生融合突变的NTRK基因，会在编码原肌球蛋白的片段发生断裂，并与其他不相干的蛋白基因接到一起。它所产生的突变型TRK受体的胞内部分依然是络氨酸激酶，而胞外部分的“原配”妻子已经被气走，不知所踪，换成了不知从哪儿找来的小三小五小二十（其他蛋白）。

目前这样的“出轨对象”已经被发现了二十多种，它们的一大共同点是根本就不对络氨酸激酶产生任何约束！换句话说，无需NTFs介入，激酶就可以始终处于激活状态。

是啊，原配都被气走了，没人管得了，带着小三使劲嗨吧！

于是，突变后的TRK开始没日没夜地释放信号，变成了不折不扣的恐怖分子。这时的细胞已经不是普通细胞了，是癌细胞。

融合突变型TRK的5大罪状

1、无限分裂

就是让细胞分裂增殖，是TRK分内的功能，只不过现在的TRK已经彻底放飞自我，癌细胞分裂的频率加快，而且不会停止，这将直接导致肿瘤的形成和扩大。

2、不老不死

正常细胞都有固定的生命周期，到了一定时间就会发生程序性死亡。而NTRK突变的癌细胞根本不给自己“长大成人”的机会，自然也不用经历死亡。但这不意味着它们真的“长生不老”，快速的分裂活动，导致肿瘤区域内的氧气和营养物质消耗过快，没有血液供应的肿瘤组织还是会因此发生坏死。

3、血管生成

为了解决营养供给问题，肿瘤会通过一系列复杂的步骤在组织中形成血管。包括血管内皮基底膜溶解，内皮细胞向肿瘤组织迁移，内皮细胞沿着迁移路径增生，内皮细胞管化、分支并形成血管袢，形成新的基底膜 。血管内皮生长因子 (VEGF) 在这个过程中起到了重要的作用。

而TRK释放的信号能够提高癌细胞内VEGF的表达水平和蛋白堆积量，间接促进肿瘤的血管生成，为肿瘤的生长提供了更多营养，并为肿瘤的转移扩散创造了必要条件。

4、转移扩散

某些类型的NTRK融合突变（如ETV6-NTRK3 ）可以使细胞的形状发生改变，出现表面突起，增强癌细胞的侵袭性。 在肿瘤血管的形成过程中，新生成的血管基底膜不完善，通透性高，也可以让脱落的癌细胞通过血液转移。

5、神经侵入

上面提到，NTRK基因和神经营养因子的关系非同一般，即使如今变成了渣男，也没有忘记这一段过往。所以突变后的癌细胞依然对NTFs有着很强的化学趋化作用。导致肿瘤常发生神经浸润，并沿着NTFs浓度高的神经进行迁移。

由于TRK的广泛表达，NTRK融合突变肿瘤可以发生在身体的任何部位，包括乳腺类似物分泌癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤。尽管在所有实体瘤中，NTRK基因融合突变的占比不到3%，但对于某些罕见癌症，这种基因突变可能影响超过60％的患者。

NTRK融合突变，实在是太可恶了！

前面说它渣，是因为它频频“出轨”，与二十多种“外遇对象”纠缠不清。再看看它出轨后做的这些事，更是让人恨得牙根痒痒。有没有什么办法能够好好惩治这个渣男，让它没办法再作恶呢？

Entrectinib（恩曲替尼）是一种选择性的、有CNS活性的口服药物，用于治疗携带NTRK1/2/3或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤。这个药刚刚在日本获得全球首个上市批准，具体疗效数据详见：《总缓解率57.4%，“广谱”抗癌药恩曲替尼上市，狙杀多癌种NTRK融合突变》。

与它类似的药物还有去年美国上市的Larotrectinib（拉罗替尼），同样是用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性成年和儿童实体瘤患者。

由于NTRK融合突变在癌症患者中的出现率偏低，针对它的基因检测也不是很热门。查不出癌症驱动基因的患者可以考虑检测一下，办法如今已经有了，一旦检出突变阳性，对患者来说，就又增加了一线生的希望，不是吗？

后记

人类的抗癌手段发展的道路，其实也是对癌症认识不断加深的道路。以肺癌为例：

过去，我们只能以病变部位定义，叫它肺癌；后来，我们发现根据病变组织不同类型，它可以分为小细胞肺癌、肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌；再后来，我们发现肿瘤表达的异常蛋白质各有不同，进而发现在背后驱动癌症基因突变，再次将其细分为EGFR突变阳性的非鳞非小细胞肺癌等等。

每一次新发现，我们都离癌症的真面目更近了一步。每撕破癌症的一层防御，我们的抗癌手段都会得到大幅升级，过去治不了的癌种有了新方案，过去能治疗的癌种手段更完善。

恩曲替尼和拉罗替尼直接用NTRK融合突变的基因表达定义一种癌症，是抗癌领域的又一大进步，昭示着精准化抗癌时代已经来临。就让我们看着NTRK融合突变这个“渣男”，成为倒在新时代的第一个败寇！

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ASCO：疾病控制率91.9%，吡咯替尼联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌

作者：春风健康

　　在5月份发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2019版》中，新增了吡咯替尼联合卡培他滨作为抗HER2二线治疗的推荐方案，指南以2A类证据级别推荐吡咯替尼作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线用药。

　　临床试验结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组ORR显著提高（78.5% vs 57.1%），PFS显著延长（18.1 vs 7.0个月），疾病死亡风险降低63.7%。吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。

　　吡咯替尼亮相ASCO

　　而就在前几天举行的2019ASCO大会上，江泽飞教授在会上报告的一项III期研究结果表明，对于之前经曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的中国HER+转移性乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨相比安慰剂联合卡培他滨可显著改善无进展生存（PFS）（11.1个月 vs 4.1个月）：

　　参考来源：https://meetinglibrary.asco.org/record/170935/abstract

　　临床方法

　　从2016年7月至2017年11月，这项双盲、多中心、随机3期试验共纳入279例经曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER+转移性乳腺癌患者。将患者按照2:1随机分配至吡咯替尼（400mg，qd，q21）联合卡培他滨（1000mg/m2，bid，d1-d14）组（n=185）或安慰剂联合卡培他滨（1000mg/m2，bid，d1-d14）组（n=94）。

　　主要终点为独立审查委员会评估的无进展生存（PFS）。安慰剂组患者疾病进展后接受吡咯替尼单药治疗。

　　临床结果

　　1、对于经曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的中国HER2阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨组IRC评估的中位PFS为11.1个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月；两组分别发生84例和78例PFS事件

　　IRC评估的PFS

　　研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月；两组分别发生100例和83例PFS事件。

　　研究者评估的PFS

　　2、对于在接受安慰剂+卡培他滨治疗期间进展的患者，仍可以从吡咯替尼治疗中获益，客观缓解率（ORR）为38%，中位PFS为5.5个月。

　　3、在其他次要终点方面，吡咯替尼+卡培他滨组和安慰剂+卡培他滨组的ORR分别为68.6%和16%，疾病控制率（DCR）分别为91.9%和64.9%，临床获益率（CBR）分别为76.8%和22.3%。

　　4、在没有脑转移的患者中，吡咯替尼+卡培他滨组和安慰剂+卡培他滨组的中位PFS分别为11.1个月和4.1个月（HR 0.17，P<0.001）；在有脑转移的患者中，两组中位PFS分别为6.9个月和4.2个月(HR 0.32，P=0.011)。

　　相信随着更多吡咯替尼临床研究结果的公布，未来吡咯替尼会给更多乳腺癌患者带来惊喜！

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奥希替尼耐药怎么办？2019年ASCO数据公布，EGFR突变用药全面解读

作者：春风健康

　　本文内容要点

　　本次文章会详细的讨论三个部分

　　1、EGFR用药顺序解读

　　2、奥希替尼（AZD9291）耐药方案

　　对肺癌患者来说，大约一半肺癌患者具有敏感基因突变，最常见的是EGFR或ALK融合突变。这部分患者使用靶向药治疗就能控制住肿瘤，有效率高达70%以上。但是绕不过一个问题——耐药，那么针对耐药我们该怎么处理呢，今天就结合2019ASCO大会公布的临床信息来分析一下！

　　EGFR用药顺序解读

　　对于肺癌患者来说，在使用靶向药治疗的过程中，基本都是顺序用药，这也是大部分医生采用的治疗策略，但越来越多的研究和临床试验结果在支持一线使用奥希替尼，或许这种方案对于肺癌患者可能是更好的选择！

　　在之前的肺癌治疗中一直采取的治疗方案是先使用一代靶向药物（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼）或者二代靶向药物（阿法替尼、达可替尼），然后再根据基因变异情况决定是使用新一代靶向药物还是化疗方案，这也被称之为“顺序用药治疗”。

　　如上图流程图所示，第三代靶向药耐药时根据C797S以及T790M构型来选择联合靶向治疗或者化疗。当为顺式结构（CIS）可以选择化疗以及参与布加替尼临床试验、为反式结构（Trans）的时候可以选择联合一代（厄洛替尼、吉非替尼）治疗。

　　参考阅读：

　　【肺癌招募】布加替尼对比艾乐替尼治疗克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者招募

　　这个还有一个部分要讨论，就是不同EGFR抑制剂的无进展生存时间。

　　如图所示，先使用一代靶向药，如果是T790M突变阳性，再使用三代药物则无进展生存时间是最长的。

　　这里以达克替尼+奥希替尼为例，患者能够获得的PFS是14.7+10.1=24.8个月，这比一线使用奥希替尼的PFS（18.9个月）要长。

　　奥希替尼一线治疗

　　在2019年ASCO大会上，研究人员们使用一种叫做Weibull的模型预测了FLAURA临床试验中患者5年临床合理生存率。研究者预估奥希替尼组中位OS为41.4个月，对照组30.6个月。奥希替尼3年及5年生存率分别为57.3%和31.1%，而对照组3年及5年生存率分别为41.1%和15.5%。

　　摘要号e20560，参考来源：//abstracts.asco.org/239/AbstView_239_254741.html

　　也就是说，根据预测结果，针对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，使用奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC预估的5年生存率是第一代药物吉非替尼/厄洛替尼的2倍（31.1% vs 15.5%）。

　　在此前的FLAURA临床试验研究中，奥希替尼就表现出较强的血脑屏障穿透能力，对于基线合并脑转移的患者（n=116），奥希替尼组患者的中位PFS为15.2个月，而吉非替尼/厄洛替尼组为9.6个月。对于合并中枢神经系统转移的患者，与吉非替尼/厄洛替尼治疗相比，奥希替尼治疗降低了52%的中枢神经系统疾病进展风险。

　　注：在FLAURA研究中，一代TKI组的患者在出现进展后若T790M为阳性，可以交叉使用奥希替尼治疗。

　　奥希替尼耐药方案

　　对于肺癌患者，一个很关心的话题就是如果服用奥希替尼出现耐药该怎么办，今天就来详细的说一下这个问题，同时结合2019ASCO大会公布的临床数据盘点一下哪些药物可以未来用于治疗奥希替尼耐药。

　　首先，我们想搞清楚奥希替尼耐药的原因，研究表明导致奥希替尼耐药的主要原因如下：

　　1. EGFR基因再次突变

　　EGFR796、797突变占24.7%，EGFR 792突变占10.8%，EGFR 718、719突变占9.7%，EGFR基因，发生再次耐药突变，占所有患者的45%。

　　2. 其他基因突变

　　包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散。

　　3.转化成了小细胞肺癌

　　其次，针对上面提及的这些耐药原因，有这些方案可以作为建议：

　　1.EGFR C797S

　　如果是反式突变（Trans），可以考虑一代联合奥希替尼（泰瑞莎）；如果是顺式突变（CIS），建议化疗或参与布加替尼临床。

　　2.MET扩增

　　建议奥希替尼联合MET抑制剂（沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等）。

　　3.BRAF突变

　　可以采用奥希替尼联合BRAF抑制剂（达拉菲尼、曲美替尼）。

　　4.RET突变

　　建议奥希替尼联合卡博替尼，还可以联合BLU-667。奥希替尼耐药后出现RET融合突变，临床试验研究证明联合BLU-667治疗，部分患者能够获益。

　　5.小细胞肺癌转化

　　建议尝试EP方案化疗。

　　下面结合2019ASCO大会上报道，盘点一下针对奥希替尼耐药的一些临床结果内容：

　　奥希替尼联合沃利替尼

　　MET是EGFR-TKI靶向药耐药的一个重要因素，MET是除了常见的T790M和C797S之外另一个旁路信号的激活，而MET是其中主要的旁路分子。

　　在AURA3研究中，73例耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。

　　结果表明，奥希替尼联合沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后，T790M阴性MET阳性的ORR为52%。对于三代TKI耐药后MET阳性的ORR为25%。

　　奥希替尼联合耐昔妥珠单抗

　　奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（Necitumumab）有效对抗耐药，治疗EGFR三代药耐药的T90M阳性、C797S阳性人群，有效率达50%。

　　摘要号9057，考来源：http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_259015.html

　　本次研究共纳入了55名可评估患者，从上表可以看出，第三代EGFR耐药表现为T790M+、C797S+、EGFR 20ins的患者，使奥希替尼联合耐昔妥珠单抗方案依然有效，但样本量太小需要进一步的研究证实治疗效果。

　　针对MET的新药JNJ-372

　　本次ASCO大会上还报道了一款新药——JNJ-372，其为EGFR及cMET双抗。1期临床试验纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者。

　　结果惊艳，ORR达到30%，并且包含了EGFR的多种亚型，包括C797S突变，MET扩增及20ins。

　　摘要编号9009 来源：http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_247207.html

　　针对HER3的新药U3-1402

　　HER3的表达广泛存在于EGFR突变患者中，在57%-67%的EGFR突变患者中发现了的HER3的表达，针对于此科学家研发了U3-1402。

　　摘要编号9010 来源： http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_256603.html

　　U3-1402是靶向HER3的一款抗体偶联药物，是用人源化的HER2抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶1抑制剂连接在一起而成，这样抗体上可以连接更多细胞毒素，从而具有更强杀伤肿瘤的作用。

　　这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，疾病控制率达到100%！

　　此外，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！截至2月25日，16位患者仍在接受治疗。同发现HER3不同水平的表达与疗效持续时间似乎并无直接关系。

　　小结

　　对于肺癌的EGFR突变的患者来说治疗方案还是相对较多的，即使针对奥希替尼的耐药也有很多联用的方案可以继续治疗，相信越来越多研究的发现，耐药问题终会有一个更好的药物来代替。

　　参考文献：

　　1、Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation

　　or next-generation TKI?

　　2、Estimating long-term survival of previously untreated patients with EGFR mutation-positive (EGFRm) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received osimertinib in the FLAURA study.

　　3、Safety and preliminary antitumor activity of U3-1402: A HER3-targeted antibody drug conjugate in EGFR TKI-resistant, EGFRm NSCLC.

　　4、JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).

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肺癌客观缓解率强过劳拉替尼，ROS1靶向药Repotrectinib亮相ASCO

作者：春风健康

　　客观缓解率（ORR）是指治疗后肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解（CR，肿瘤消失）和部分缓解（PR，肿瘤缩小至少30%）的病例。在新药的研发过程中，ORR是评价其疗效最重要的标准。

　　近日，全球瞩目的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）拉开帷幕。会上，研究者发表了新药Repotrectinib（洛普替尼）对比其他ROS1抑制剂（TKI）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。在一线治疗中，Repotrectinib达到了82%的有效率，成绩喜人。而作为二线方案，Repotrectinib的ORR也达到了39%，是劳拉替尼的1.44倍，有望接替后者“最后防线”的地位，更长久地延长患者的生存时间。

　　Repotrectinib（TPX-0005）是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。它能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

　　试验方案

　　研究分为两个阶段，第一阶段为安全性评估试验，第二阶段为疗效评估试验，入组ROS1阳性的非小细胞肺癌患者。我们将重点放在试验的第二阶段。

　　截至2019年3月4日，第二阶段试验共纳入33例ROS1阳性非小细胞肺癌患者，其中11例先前未接受过任何的靶向药治疗，22例接受过ROS1靶向药治疗，在这22例患者中，又有18例仅接受过一种靶向药治疗。患者每日服用的Repotrectinib从40mg到200mg不等。

　　试验结果

　　一线方案：ORR82%，临床获益率100%！

　　在11例未接受过TKI治疗的患者中，Repotrectinib的客观缓解率（ORR）为82%，而在服用剂量≥160mg/日的患者中，这一数字达到了83%！

　　对比其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先。

　　临床受益率（CBR），表示有多少患者在治疗的过程中肿瘤明显缩小或者肿瘤稳定超过5个月。Repotrectinib带给初次使用TKI治疗的患者的临床受益率，是让人激动的100%！

　　二线方案：完胜劳拉替尼，还有余力！

　　对于既往接受过一种ROS1抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，Lorlatinib的客观缓解率只有27%，而Repotrectinib可达到39%。

　　不仅如此，如果患者接受过一种TKI治疗，且服用的Repotrectinib剂量≥160mg/日，ORR可高达55%。如果只使用过克唑替尼，且Repotrectinib服用剂量≥160mg/日，则ORR升至57%！

　　在所有接受过TKI治疗的患者中（靶向治疗线数≥2），Repotrectinib的CBR也达到了73%，近四分之三的患者临床获益。

　　控制脑转：二线有效率75%，一线又是100%！

　　在先前接受过一种靶向治疗的患者中，有4例脑转移患者，其中3例脑转移患者病灶客观缓解。而在未接受过TKI治疗的患者中，有3位脑转移患者，3例患者的脑转移病灶全部客观缓解，控制率100%！

　　不良反应

　　在试验的第一阶段，共纳入83例患者。常见（＞20%）的治疗相关不良事件包括头晕（57%）、味觉障碍（51%）、 呼吸困难（30%）、乏力（30%）、便秘（29%）、感觉异常 (29%) 和贫血 (28 ％) 。

　　多数为1-2级不良反应，可以通过医疗手段或调整药物剂量解决。总体来讲，Repotrectinib的不良反应发生率更低，但要注意，服用Repotrectinib时发生呼吸困难的可能性要高于其他靶向药物。

　　试验结论

　　可见，对于ROS1阳性的非小细胞肺癌，Repotrectinib显示出超越其他靶向药的疗效，二线数据一枝独秀，一线治疗中100%的脑转移控制率和100%的临床获益率更是令人惊艳！更不要忘了身为多靶点抑制剂，Repotrectinib在对抗黑色素瘤、甲状腺癌、肺腺癌、结肠癌、胃肠道间质瘤等实体瘤上的潜力！

　　目前，这项研究还在进行中，患者的中位无进展生存期（FPS）和中位总生存期（OS）还是未知数。也就是说，我们还不知道Repotrectinib最后究竟能为患者带来多大的生存获益，但看这势头，Repotrectinib这个“后浪”已经准备好在抗癌的事业上大杀四方了！

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未负“神药”之名，乐伐替尼多项数据即将公布ASCO

作者：春风健康

　　乐伐替尼（仑伐替尼，乐卫玛）是一种口服多靶点抑制剂，除了能抑制参与肿瘤增殖的RTK（包括血小板衍生生长因子受体PDGFR，KIT和RET）外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3 ）和成纤维生长因子受体（ FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）的激酶活性，堪称靶向神药。

　　2015年2月，FDA批准乐伐替尼用于晚期甲状腺癌，提高5倍PFS（无进展生存期）；2016年5月，FDA批准乐伐替尼联合依维莫司用于抗血管生成药物失败的晚期肾细胞癌，提高了3倍PFS；2018年9月，乐伐替尼获批在国内上市，用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌，提高了1倍PFS（详见文末“相关链接”）……

　　目前还未有哪种靶向药，可以横跨如此多的癌种，达到如此优秀的疗效。但“神药”并不打算停下脚步，反而将目光转向了更多癌症……在即将召开的2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，乐伐替尼又将给我们带来哪些惊喜呢？

　　乳腺癌：联合来曲唑治疗HB+乳腺癌，控制率93.8%

　　内分泌治疗一直是HR+晚期乳腺癌患者的标准治疗方案，效果很好，但部分患者会发生耐药。高达75%的HR+乳腺癌患者存在RET过表达，已被证明为内分泌治疗耐药的机制之一。在内分泌治疗药来曲唑的基础上加用针对RET靶点的乐伐替尼，或可让患者获得更好的疗效。

　　报告题目：一项研究乐伐替尼 (LEN) 与来曲唑 (LET) 联用，治疗激素受体阳性 (HR +) 局部晚期或转移性乳腺癌 (LABC / MBC) 绝经后妇女药效的 Ib / II 期临床试验

　　报告时间：6月2日，上午8:00至11:00

　　试验方案：该试验共入组16例晚期乳腺癌患者，4例为局部晚期，12例为转移性晚期，84.6%，66.7%，和58.3%的患者分别用过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂+内分泌治疗、化疗。患者在最初2周服用乐伐替尼单药，然后服用12周乐伐替尼+来曲唑，直至接受手术或病情进展。

　　试验结果：乐伐替尼+来曲唑的疾病控制（DCR）率为93.8%，其中部分缓解（PR）50%，病情稳定（SD）43.8%。91.7%的转移性乳腺癌患者DCR时间超过3个月，1例患者维持PR48周，1例患者40周后持续PR。

　　不良反应：最常见的3级不良反应为高血压（38%）、蛋白尿（13%）和掌跖红肿感觉障碍（PPE）（13%），无4/5级不良反应。

　　研究结论：乐伐替尼+来曲唑联合疗法显示了显著的抗肿瘤活性，在化疗或CDK4/6抑制剂+内分泌治疗失败的患者中同样有效。

　　结直肠癌：多线治疗后疾病进展患者，控制率70%

　　尽管国内已经获批治疗结直肠癌的多靶点抑制剂瑞戈非尼，已被证实能够显著改善转移性结直肠癌患者的整体存活率，但临床上患者仍常因为毒性反应而不得不停药。乐伐替尼有着与瑞戈非尼相似的靶点和不同的药代动力学，有望改善瑞戈非尼毒性过强的现状。

　　报告题目：一项评价乐伐替尼在标准化疗耐药后的转移性结直肠癌患者中疗效和耐受性的II期临床试验

　　报告时间：6月3日，上午8:00至11:00

　　试验方案：试验从2016年10月至2018年7月入组了30例标准化疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者，其中14例接受过3线治疗，16例接受过4线或以上治疗。患者每日一次口服24mg乐伐替尼，直至疾病进展或毒性不可耐受。

　　试验结果：30例患者中，2例（6.7%）患者实现PR（部分缓解），19例（63.3%）患者实现SD（病情稳定），DCR（疾病控制率）达到70%。中位 PFS （无进展生存期）为3.6个月。

　　不良反应：最常见的 ≥ 3 级的不良事件是高血压（53%）、血清谷草转氨酶升高（13%）、血小板减少（10 ％）和厌食（7%），未发生新的安全相关事件。

　　研究结论：在标准化疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者中，乐伐替尼显示了有潜力的抗肿瘤活性与可接受的毒性。

　　胰腺和胃肠道神经内分泌瘤：PFS长达15个月

　　目前获批的用于治疗晚期神经内分泌瘤的全身性疗法，均表现出有限的抗肿瘤效果。乐伐替尼可靶向抑制VEGFR1-4、FGFR1-4，或可提高神经内分泌瘤的治疗效果。

　　报告题目：一项关于乐伐替尼治疗G1/G2级晚期胰腺神经内分泌瘤（panNETs）和胃肠道神经内分泌瘤（giNETs）的前瞻性多队列II期临床研究

　　试验方案：试验分为两个独立的队列，分别是胰腺神经内分泌瘤（panNETs）组和胃肠道神经内分泌瘤（giNETs）组。panNETs组入组55例患者，giNETs组入组56例患者（其中78%为小肠神经内分泌瘤）。两个队列的患者均每日一次口服24mg乐伐替尼，直至疾病进展或毒性不可耐受。

　　试验结果：总体ORR（客观缓解率）为29%，其中panNETs组的ORR为42.3%，PFS（中位无进展生存期）为15.5个月，OS（中位总生存期）为29.2个月；giNETs组的ORR为16.3%，PFS为15.4个月，OS未达到。

　　不良反应：最常见的3/4级不良事件是高血压 (22%) 、疲劳 (11%) 和腹泻 (11 ％) 。91.8%的患者因不良反应减少药量或停药，中位可耐受剂量为每日20mg。

　　研究结论：在胰腺和胃肠道神经内分泌瘤的治疗中，乐伐替尼展现了有前途的PFS和OS收益，值得进行进一步研究。

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HR阳性乳腺癌耐药克星，BYL719获批上市，无进展生存期翻倍！

作者：春风健康

　　近年来，我国的乳腺癌发生率节节攀升，已上升至女性肿瘤发病率的第一位。激素受体阳性乳腺癌是其中最常见的一种，约占60%～70%。使用药物抑制体内雌激素活性的内分泌疗法，可以有效地抑制癌症生长，实现临床治愈。但在治疗一段时间后，还是会有一部分患者会发生耐药，其中约 40% 是因为PIK3CA 突变。

　　美国当地时间2019年5月24日，FDA批准了诺华公司的BYL719（alpelisib，商品名：Piqray）上市，用于与氟维司群联合使用，治疗携带PIK3CA基因突变的、患有HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的、接受内分泌治疗方案之中或之后疾病进展的绝经后女性和男性患者。

　　新闻来源：

　　https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer?from=groupmessage&isappinstalled=0

　　本次获批，归功于一项全球性III期临床研究SOLAR-1的积极结果：对比氟维司群单药，BYL719与氟维司群联用可以显著延长患者的无进展生存期（PFS），11个月VS 5.7个月，延长近一倍！

　　试验设计

　　SOLAR-1是一项全球性、随机、双盲、含安慰剂对照的临床III期试验，共入组572名HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，这些患者在内分泌治疗期间或之后发生疾病进展。根据肿瘤组织的PIK3CA基因突变状态将患者分为两个队列，然后按照1:1随机分组，接受BYL719联合氟维司群，或者安慰剂加氟维司群治疗。

　　这些患者的中位年龄为63岁，近半数存在肺或肝转移，有1位男性患者。其中共有341例患者存在PIK3CA突变（BYL719+氟维司群治疗组169人，氟维司群单药治疗组172人），另外231例患者无PIK3CA突变。

　　试验的主要终点是携带PIK3CA突变患者的无进展生存期（PFS）。次要终点包括：总生存期（OS），总体缓解率（ORR），临床收益率，患者生活质量，不携带PIK3CA突变患者的有效性，安全性和耐受性。目前关于主要终点的研究数据已发表，对次要终点的研究仍在进行中。

　　试验结果

　　无进展生存期获益显著

　　结果显示，在341例PIK3CA突变乳腺癌患者中，BYL719+氟维司群治疗组的PFS为11个月，而氟维司群单药组为5.7个月。与氟维司群单药治疗相比，BYL719+氟维司群联合治疗使疾病进展或死亡风险显著降低了35%。12个月时，两组中无进展生存的患者百分比分别为46.3%和32.9%。

　　总缓解率数据优秀

　　在PIK3CA基因突变患者中，BYL719+氟维司群组的总缓解率（ORR）也更佳。在病灶可测量的患者中，两组的ORR分别为35.7% vs 16.2%；在所有患者中，两组ORR分别为26.6% vs 12.8%。

　　非突变患者无明显获益

　　在另外的231例PIK3CA非突变患者中，BYL719+氟维司群联合用药未观察到临床相关治疗获益。联合组与单药组的中位PFS分别为7.4个月和5.6个月。12个月时，两组中无进展生存的患者百分比分别为28.4%和22.2%。结果相差不大。

　　不良反应

　　BYL719+氟维司群治疗组的不良反应发生率高于氟维司群单药组。大多数不良事件严重程度为轻至中度，一般可通过调整剂量及医疗措施管理。

　　发生于任一组中至少35%患者的任意级别不良事件包括高血糖（63.7% vs 9.8%）、腹泻（57.7% vs 15.7%）、恶心（44.7% vs 22.3%）、食欲减退（35.6% vs 10.5%）以及皮疹（35.6% vs 5.9%）或斑丘疹（14.1% vs 1.7%）。

　　发生于任一组中至少5%患者的最常见3级或4级不良事件包括高血糖（36.6% vs 0.7%）、皮疹（9.9% vs 0.3%）、斑丘疹（8.8% vs 0.3%）和腹泻（6.7% vs 0.3%）。

　　总 结

　　作为乳腺癌中最常见的亚组，激素受体阳性乳腺癌的患者最多，它也是人们与癌症斗争的主要阵地之一。BYL719的上市，缓解了内分泌疗法耐药的困境，PFS延长一倍的客观收益，也为患者争取到了更多的时间，对乳腺癌患者来说无疑是重大好消息！

　　值得一提的是，BYL719是首个对此类乳腺癌患者显示出有临床意义的获益，且副作用可耐受的PIK3抑制剂。这给其他研究者们开了个好头，希望他们能够继续加油，为广大癌症患者们带来更多惊喜！

　　参考资料：

　　https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer

　　https://www.novartis.com/news/media-releases/solar-1-trial-novartis-investigational-alpha-specific-pi3k-inhibitor-byl719-alpelisib-meets-primary-endpoint-hrher2-advanced-breast-cancer-pik3ca-mutation

　　https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02437318

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生存期获益近3年！EGFR突变肺癌新药，达可替尼获准上市！

作者：春风健康

近日，国家药监局批准上市了一种肺癌新药——达可替尼片（商品名：多泽润®），用于表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

 

新闻地址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2056/337811.html

达可替尼是一种口服、选择性、三磷腺苷（ATP）竞争性、不可逆性的人表皮生长因子受体（HER，erbB）家族受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，通过抑制EGFR家族的酪氨酸激酶活性，发挥抗肿瘤作用。

 

此次获得国家批准，是基于ARCHER 1050的三期研究结果，在试验过程中，第二代EGFR-TKI达可替尼几乎完胜作为对照药的一代EGFR-TKI吉非替尼。

要点提示：

1、无进展生存期（PFS）达到14.7个月，是吉非替尼（9.2个月）的160%；

2、中位总生存期（OS）达 34.1 个月，比吉非替尼（26.8个月）延长了半年多；

3、对中国患者的疗效更佳；

4、在防止脑转上或存在潜力。

试验设计

ARCHER 1050是一项国际多中心、III期、开放标签的临床研究，由广东省人民医院终身教授吴一龙教授、香港中文大学医学院临床肿瘤系主任Tony Mok教授领衔。

该研究入组了452名未经系统性治疗的EGFR阳性（19外显子缺失或21外显子 L858R点突变±20 T790M突变）IIIB/IV期或复发性且无中枢神经系统(CNS)转移的NSCLC患者，其中超过一半（231位）为中国患者。

患者按1:1的比例随机分配，分别接受45mg/天的达克替尼治疗或250mg/天的吉非替尼治疗。主要终点是无进展生存期；次要终点包括研究者评估的无进展生存期，客观应答率，应答持续时间，治疗失败时间，总生存期，安全性和患者报告结果。

试验结果

PFS：全体人群中，研究者评估达克替尼组的中位PFS达16.6个月（吉非替尼组11.0），延长5.6个月；独立评审委员会评估为 14.7个月（吉非替尼组9.2个月），延长5.5个月；在中国人群中疗效更佳，PFS达18.4个月，较吉非替尼延长了7.3个月（吉非替尼组11.1）。

 

OS：截至到2017年2月17号，与接受吉非替尼治疗的患者相比，达可替尼组患者的总生存期为34.1个月 vs 26.8个月；30个月的总生存率为56.2% vs 46.3%；

ORR：客观缓解率相似，分别为75%和72%；

DOR：持续反应时间分别为14.8个月和8.3个月；

此外，研究还显示出一些有趣的现象：

①达可替尼组与吉非替尼组的脑转移进展分别为1例和11例，提示达可替尼或许可以延缓脑转移的发生；

②达可替尼组患者治疗进展后，53%的耐药为T790M突变阳性（可使用三代靶向药奥希替尼继续治疗）。

不良反应

达克替尼组的不良反应发生率略高于吉非替尼组，最常见的3级及以上不良事件为腹泻、甲沟炎、痤疮样皮炎、口腔炎、食欲下降、体重减轻和皮疹，但未出现新的不良反应。

患者入组之初服用的达可替尼剂量为45mg/日，但在治疗中由于副作用，共有151例患者进行了药剂调整，第一次调整为30mg/日，第二次调整为15mg/日。后续研究显示，由初始剂量治疗一段时间后根据耐受性减量，并不影响疗效，且能显著降低副作用。

结论

可见，对于晚期EGFR突变阳性，尤其是21外显子L858R突变的非小细胞肺癌患者，与吉非替尼相比，达克替尼显著提高了患者的总生存期和无进展生存期，且安全性良好。本次国家药监局批准达可替尼在国内上市，而且是单药用于一线治疗，小编想说：

批得好！

肺癌是我国的第一大癌，据估算，每5个新查出的癌症患者，以及每4个死亡的癌症患者中，都有一例是肺癌。在靶向药出现之前，对付肺癌只能靠手术和化疗，治疗的有效率只有20~30%，生存期甚至不足一年。而如今，达可替尼竟然能将肺癌患者的中位生存期延长到接近3年，实在是令人佩服！

短短十几年里，我们见证了癌症正在从过去的绝症，一步一步变成慢性病。我们有理由相信，人类战胜癌症的一天，很快就要到了！

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全球首款！口服治疗1型糖尿病，SGLT1/2双重抑制剂Zynquista获欧盟批准 

作者：春风健康

根据WHO数据，糖尿病病人数量从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿；全球18岁以上成人糖尿病患病率从1980年的4.7%增加到2014年的8.5%。而且糖尿病是失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要病因。

与2型糖尿病相比，1型糖尿病起病更急，多发人群年龄低。且在治疗方面，2型糖尿病通过合理的饮食控制和适当的口服降糖药治疗，便可获得一定的效果，而1型糖尿病患者由于体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，需终生注射胰岛素治疗，口服降糖药一般无效。

前不久，欧盟批准上市的一款由赛诺菲（Sanofi）和Lexicon Pharmaceuticals公司联合开发的新型口服药物——Zynquista（sotagliflozin）有望改变这一现状，为1型糖尿病患者带来新希望。

新型口服药——Zynquista

Zynquista是1型和2型钠葡萄糖共转运蛋白（SGLT1和SGLT2）的口服抑制剂，用作胰岛素治疗的辅助手段，每日一次，剂量为200mg和400mg，用以改善BMI大于27 kg/m²，并且在接受最佳胰岛素疗法之后血糖仍然得不到完全控制的1型糖尿病（T1D）患者。

SGLT1主要负责在胃肠道对葡萄糖的吸收，而SGLT2主要负责在肾脏对葡萄糖的重吸收。抑制这两种蛋白的功能可以让更多葡萄糖从尿液中排出，并且降低食物中葡萄糖的吸收，从而帮助1型糖尿病患者控制血糖水平。

据赛诺菲官方消息，该药的上市授权是基于inTandem临床试验计划的数据，其中包括三项评估sotagliflozin安全性和有效性的3期临床试验，在大约3000名1型糖尿病患者中检验了Zynquista的有效性和安全性。

该实验是一项为期52周的国际3期双盲试验，将受试者分为三组，一组为安慰剂对照组，另外两组为平行组，分别每日一次口服sotagliflozin 200mg或400mg与胰岛素联合治疗血糖控制不足。双盲治疗持续52周，并在第24周评估主要终点。

试验结果表明，与单独使用胰岛素相比，sotagliflozin显著降低患者的糖化血红蛋白，体重和血压，基线在24周时均有显著降低。另外，还可能降低低血糖发生率，并且与胰岛素联合治疗1型糖尿病（T1D）时酮症酸中毒(DKA)发生率低。

参考来源：

1.Sotagliflozin in Combination With Optimized Insulin Therapy in Adults With Type 1 Diabetes: The North American inTandem1 Study. John B. Buse, Satish K. Garg, Julio Rosenstock, Timothy S. Bailey, Phillip Banks, Bruce W. Bode,Thomas Danne, Jake A. Kushner, Wendy S. Lane, Pablo Lapuerta, Darren K. McGuire, Anne L. Peters, John Reed, Sangeeta Sawhney and Paul Strumph

2.ZynquistaTM now approved in the European Union for treatment of adults with type 1 diabetes.

3.WHO——糖尿病.https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

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O药治疗肺癌再添多国临床疗效确认！美日欧亚等临床数据汇总解读

作者：春风健康

　　免疫治疗近年备受青睐。O药作为我国最早上市及获批于肺癌的PD-1单抗，临床研究数据亮眼。但试验纳入标准非常严格，只分析“优化”人群的疗效，因此真实世界中多重复杂因素干扰下（脑转、体能差等），O药的疗效是否还能令人满意，值得探索。小编今天给大家带来4大不同地区的O药真实世界数据，纳入患者包括EGFR突变、老年人、脑转等大家关心的现实因素， O药的疗效是否经得起现实推敲？我们共同目睹。

　　▼日 本

　　1. 分析人群：日本就诊患者，涵盖年龄偏大、体能不佳的经治患者

　　Yumiko Akano等人回顾性分析了79例使用O药3mg/kg的经治晚期NSCLC患者。纳入的患者以鳞癌及腺癌居多，中位年龄为70岁，体能评分ECOG PS≥2的患者占了21.5%，EGFR突变患者占了8.9%。基线特征如下表所示。

　　2. 结果

　　① PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）：

　　总人群的中位PFS为7.8个月，中位OS尚未达到。中位PFS按照年龄（≥75岁或＜75岁）、性别、病理类型（鳞癌或腺癌）及EGFR突变情况（阴性/阳性）分层分析，亚组结果无差异。按照吸烟及身体情况来分层，发现吸烟患者的中位PFS比不吸烟患者明显更长（8.5m vs 2.5m，P=0.0031）；另外体能PS0-1患者的中位PFS比PS2患者明显更长（8.9m vs 2.4m，P=0.0025）。结果提示O药免疫治疗疗效与体能情况息息相关。而吸烟者的PFS更长与既往研究报道吸烟者具有更高TMB（肿瘤突变负荷）的结果相符。让人惊喜的是，EGFR阳性患者的PFS居然也能与阴性患者齐驱并驾。

　　②ORR（客观有效率）及DCR（疾病控制率）:

　　总人群的ORR为29.1%，DCR为73.4%。与既往III期研究（Checkmate017及057）的有效率相比（后线ORR19-20%），日本真实世界ORR更高一些。此外，肺鳞癌疗效优于腺癌（ORR40.6% vs 20.9%）；吸烟比不吸烟患者的疗效也更好（ORR32.8% vs 8.3%）。对于免疫一直忌讳的EGFR突变患者，虽然未出现治疗有效患者，但是DCR可以达到66.7%，这在后线EGFR突变无药可选的患者来说已经算是不错的结果。

　　③不同治疗线数的疗效：

　　下表可以看出，O药在不同线数使用的ORR也不同。从2线→3线→4线治疗，O药的ORR随着既往治疗线数的增多而降低（从38.3%→23.1%→10.5%），告诉我们PD-1的使用要趁早，在机体免疫力偏好的时候用可以达到更好的效果，本研究的O药二线ORR可以达到38.3%之高，令人满意。虽然在越靠后线治疗的有效率逐渐降低，但是各线治疗的DCR都可以稳在70%以上，并且中位PFS并无收到治疗线数太大的影响，都在7个月以上。O药在真实世界中展现了可靠的后线保底治疗能力。

　　④PDL1表达与疗效的关系：

　　共有18例患者进行了PDL1表达，按照PDL1≥50%、1-49%、＜1%分层，均无观察到OS及PFS的显著差异，说明O药后线疗效不依赖于PDL1表达。

　　3. 安全性

　　患者出现≥3级不良反应（AE）发生率仅为6.3%，耐受性较好。研究发现，出现皮疹患者有更长的PFS（P=0.0016）及OS（P=0.0036），这与多项研究结果相似。

　　共有61例患者停止使用O药，其中10例（16.4%）为AE所致，另外51例（83.6%）为患者出现疾病进展而停药。

　　4. 结果解析：

　　该研究分析的人群年龄偏大，对于这类患者，O药在后线治疗仍能达到29.1%ORR及73.4%的DCR，并且PFS将近8个月，已经是很满意的表现了。而且研究也纳入了EGFR突变患者，并未见疗效打折。与其他临床研究结果相似，抽烟及体能佳的患者疗效更佳。但本研究亦有不足之处，比如缺乏有效的随访时间记录及未能完全查明AE，因此结果仅供参考，不宜过度夸大。

　　▼亚洲华人

　　1. 分析人群：台湾后线患者，涵盖脑转、EGFR突变、ECOG≥2等免疫难治人群

　　一项研究分析了在台大医院接受免疫单药（O药/K药）治疗的晚期NSCLC患者，共纳入74例（其中24例用O药），大部分为重度经治患者。基线状态，ECOG评分≥2的患者占了近一半（48.6%），既往中位治疗线数为3，脑转患者占了44.6%，EGFR突变患者占了41%。

　　2. 结果

　　①PFS及OS：

　　总人群的中位PFS为1.8个月，中位OS为7.9个月。

　　②亚组分层分析：

　　PDL1表达分层：47例患者进行了PDL1检测，这些人群的ORR为32%。分层分析得出，下图所示PDL1越高，ORR也越高，但无统计学差异。PDL1≥50%的PFS明显更长（8个月 vs 1-49%为2个月 vs ＜1%为2.4个月），但OS无差异。

　　体能情况：与ECOG评分2-4相比，ECOG评分0-1的患者PFS及OS明显延长（4.8个月 vs 0.8个月；未达到vs 0.8个月）。体能越好，免疫治疗获益越多。

　　③多元回归分析：

　　分析发现，吸烟及体能因素与PD-1疗效（PFS及OS）显著相关，吸烟及体能佳的患者获益更多。K药与O药的疗效无差异。结果与目前的其他研究相符。

　　甲状腺功能异常为最常见AE（占6.5%）。最严重AE为4级间质性肺炎，发生率3.8%。）

　　3. 结果解析：

　　对于汉族，PD-1治疗多线耐药（既往治疗线数为3）、体能差及脑转的患者也有一定的疗效。另外，吸烟状态及体能佳的患者接受免疫治疗能获益更多。

　　▼美 洲

　　1. 分析人群：加拿大肺癌患者，包括脑转、EGFR/ALK突变。

　　研究纳入了美洲加拿大的使用O药后线治疗的晚期NSCLC患者。共分析了472例患者。其中EGFR/ALK阳性分别有25例及4例，脑转患者占了62例（13.1%），ECOG PS≥2的患者占8.9%，超过半数患者将O药作为3线及以后的治疗方案（10.2%患者为≥5线治疗）。

　　2. 结果

　　① OS及TTD：

　　总人群中位OS为12个月，6个月及12个月OS率为67%及50%。中位TTD（治疗停止时间）为3.5个月，6个月及12个月的TTD率为35%及20%。

　　② 亚组分析：

　　按年龄、吸烟状态、病理类型或治疗线数分层分析，OS及TTD均无统计学差异。

　　ECOG PS0-1患者的中位OS比ECOG2明显更长（12.9个月 vs 6.8个月），不过TTD无差异。

　　另外，无脑转患者的OS更长（13.1个月 vs 9个月），但TTD无差异。

　　另一项有疗效差异的亚组为EGFR突变，EGFR阳性患者的OS及TTD明显减短，为3.4个月vs13.4个月，1.9个月vs3.5个月。

　　截至数据分析时还存活的患者有76例，其中74%为肺鳞癌，2例（3%）为EGFR突变，8例（11%）有脑转，5例（7%）ECOG PS=2。

　　3. 结果解析：

　　与其他真实世界结果相似，本研究中O药治疗脑转及体能差的重度经治患者也取得了不错的疗效。另外，EGFR突变及体能状态为影响O药疗效的因素。

　　▼欧 洲

　　1. 分析人群：挪威就诊患者，经多线治疗失败

　　该研究回顾性分析了58例挪威肿瘤医院Norwegian Radium Hospital的晚期NSCLC患者，均在后线使用O药。分析的患者在基线无脑转，1例患者出现EGFR突变。ECOG评分≥2的患者占了24.1%，有38例（65.5）患者既往接受过≥2线治疗。中位观察时间为14.3个月。

　　2. 结果

　　① OS及TTF：

　　中位治疗失败时间（TTF）为4个月，中位OS为11.7个月，1年的OS率为50%。在既往治疗线数为1及＞1的患者之间并无TTF及OS的统计学差异。

　　② 生存分析：

　　截至数据分析，仍有46.6%的患者存活。如下图所示，15例患者在只使用O药情况下活过了半年以上。

　　3. 安全性

　　总AE发生率为31%。无4-5级AE出现，4例患者（6.9%）因AE而停止治疗。

　　4. 结果解析：

　　本研究未分析脑转的患者，且EGFR突变也较少，与临床试验纳入标准比较接近。结果令人满意，对于后线使用O药，仍有一半患者可以活过1年，再次印证了O药的长期疗效

　　免疫治疗在临床真正使用不过3年余，疗效仍需长期的探索。以上美日欧亚真实世界数据很好的表述了免疫的真正疗效，虽然对于脑转、EGFR突变、体能差、重度经治等PD-1疗效不利因素的患者也给出了不错数据，但在临床使用时还需多方考虑，毕竟真实世界夹杂的复杂因素多，还得大型临床试验来印证。

　　参考文献：

　　1. Yumiko Akano et al. Analysis of Pleiotropic Effects of Nivolumab in Pretreated Advanced or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer Cases.2019

　　2. O.T. Brustugun et al. Real-world data on nivolumab treatment of nonsmall cell lung cancer.2016

　　3. Shu-Yung Lin et al. Tumor PD-L1 Expression and Clinical Outcomes in Advanced-stage Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Nivolumab or Pembrolizumab: Real-World Data in Taiwan.2018

　　4. R.A.Juergens et al. Real-world benefit of nivolumab in a Canadian non-small-cell lung cancer cohort.2018

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重磅！恒瑞PD-1获批上市在即，国产PD-1再添一员！

作者：春风健康

　　五一假期刚过，抗癌圈就迎来了一个好消息。据知情人士透漏，江苏恒瑞医药生产的PD-1单抗或将于2019年5月上市，这种新药名叫卡瑞利珠单抗。

　　此话当真？为求真相，小编查询到卡瑞利珠单抗（CXSS1800009）在CDE注册情况如下：

注：苏州盛迪亚生物医药有限公司为江苏恒瑞的全资子公司

　　随着卡瑞利珠单抗的上市，国内已上市PD-1将达到5款。具体情况及研发厂家情况如下：

　　本次卡瑞利珠单抗上市的获批适应症为复发/难治性霍奇金淋巴瘤。而在此前，2018年CSCO大会上，研究人员就曾经汇报过PD-1单抗治疗霍奇金淋巴瘤的相关临床试验结果，具体数据如下：

　　可以看出，对比已上市的信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗（OPDIVO）、帕博利珠单抗（Keytruda），卡瑞利珠单抗在治疗霍奇金淋巴瘤患者的过程中，有着不输于前辈们的实力。

　　血管瘤副反应值得关注

　　但需要注意的是，卡瑞利珠单抗出现了一种比较奇特的药物相关不良反应：皮肤毛细血管增生症。

图片来源：制药在线

　　William J.J. Finlay等在mAbs发文介绍卡瑞利珠单抗时，解释了毛细血管瘤这一常见副反应的背后机制：卡瑞利珠单抗由鼠源单抗Mab005人源化后得到，该药物存在高度特异性的脱靶效应，血管瘤不良反应与FZD5，VEGFR2，ULBP2三个靶点具有密切关系。

　　临床适应症布局广泛

　　恒瑞对卡瑞利珠单抗适应症布局广泛，已有包括肝细胞癌、食管癌、鼻咽癌等多个适应症进入3期临床，春风健康也有相关临床的招募活动如下：

　　【食管癌】恒瑞PD-1抗体联合紫杉醇和顺铂招募一线治疗晚期食管癌受试者

　　【肝癌】恒瑞PD-1 抗体联合阿帕替尼或化疗招募晚期肝癌患者

　　【鼻咽癌】恒瑞PD-1联合化疗招募局部晚期复发或转移鼻咽癌患者

　　关键2期临床数据

　　2019年4月，一篇刊登在美国《临床肿瘤学杂志》的文章公布了卡瑞利珠单抗在中国r/r-cHL中的关键2期临床数据（NCT03250962）：

　　从上图可以看出，卡瑞利珠单抗用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的三线治疗，临床效果明显。详细临床结果参见论文《Addition of Low-Dose Decitabine to Anti-PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma》。

　　国内PD-1上市情况

　　前不久，小编对国内已经正式上市的四种PD-1的适应症，用法用量、价格和赠药方案做了一次盘点：

　　随着新药卡瑞利珠单抗的上市，患者们就又多了一种选择，它的效果和价格是否会带来更多惊喜？让我们拭目以待！

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抗癌新贵沃利替尼出手，控制率94%，剑指两大难治肺癌！

作者：春风健康

肺癌是全球第一大癌，据Frost & Sullivan数据显示，每年因肺癌死亡的患者约占全部癌症死亡人数的三分之一。在这个数字中，两种肺癌“贡献”不小，它们就是MET14外显子跳读突变阳性肺癌和MET基因扩增导致的EGFR抑制剂耐药型肺癌。这两类肺癌的癌变机制，使肿瘤细胞容易侵袭、转移，导致患者的预后很不好。目前上市的药品中，针对这两种肺癌尚无有效治疗手段。
 

 

今年4月初举办的AACR会议，给我们带来了太多的惊喜。在大会的主会场，一种叫做沃利替尼的药品大放异彩，它是一种针对 MET 扩增以及 MET 14 外显子突变的口服高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，对上述两种疾病表现出值得期待的疗效和可控的风险，让我们看到了希望的曙光。
 

 

会上，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授，口头汇报了沃利替尼治疗 MET 外显子14跳变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他类型非小细胞肺癌(NSCLC)的研究结果，在31例评估患者中，有17例患者病情缓解，12例患者病情稳定，疾病控制率达94%。
 

 

紧接着，美国麻省综合医院的Lecia V. Sequist 博士，也公布了两项沃利替尼联合奥希替尼，治疗EGFR-TKIs耐药、MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌的研究数据。在46例一、二代TKI耐药的肺癌患者中，联合疗法的客观缓解率为52%，疾病控制率达87%；48例三代TKI耐药的患者中，联合疗法的客观缓解率和疾病控制率分别为25%和69%。

沃利替尼 Vs MET 外显子14跳变肺癌

MET基因14外显子跳跃缺失（MET exon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，在肺腺癌中的发生率约3~4%，但在肺肉瘤样癌中的发生率可高达20~30%。靶向MET外显子14跳变的沃利替尼，或许能成为攻克这种肺癌的突破口。

试验设计

陆舜教授汇报的试验是一项多中心、单臂、开放性 II 期研究，入组的患者为既往系统治疗失败或不能接受化疗的、携带MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌（PSC）以及其他类型非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

入组患者每日一次口服沃利替尼600mg（体重≥50kg）或400mg（体重＜50kg）直至疾病进展。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。

截至2019年2月26日，共有41名患者接受了沃利替尼治疗，其中16名为肺肉瘤样癌患者，25名为其他类型非小细胞肺癌患者。患者的中位年龄为68.8岁，61.0%为男性患者。24名患者既往接受过≥1种抗肿瘤药物治疗方案，17名患者既往未接受过抗肿瘤药物治疗。因患者出组或入组时间不够，10名患者的数据未被采纳。

试验结果

在31例符合评估标准的患者中，17例患者部分缓解（PR），12例患者病情稳定（SD），2例患者疾病进展（PD）。
 

*1名患者的PR状态尚待确定
 

在41名接受过至少一次研究药物的患者中，最常见（≥20%）治疗相关的不良事件包括恶心（41.5%）、外周水肿（36.6%）、谷氨转氨酶升高和谷草转氨酶升高（均为26.8%）、以及呕吐（24.4%），3级或以上治疗相关的AE发生率为31.7%。

研究结论

初步数据显示，在MET外显子14突变的PSC或其他类型NSCLC患者中，沃利替尼显示较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

沃利替尼+奥西替尼 Vs EGFR-TKI耐药肺癌

临床上，EGFR-TKI（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）已被广泛用于治疗EGFR突变阳性的NSCLC患者，其疗效确切，副作用也较小，显著延长了这部分患者的生命。美中不足的是，很多患者在使用EGFR-TKI后会发生耐药，导致疾病再次进展。
 

 

MET扩增是导致这种耐药的主要原因之一。据估计，接受第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后产生耐药的患者，约有5%~10%带有MET的异常扩增。这一数字在接受了第三代 EGFR-TKI 的患者中，则上升到了25%。在继续阻断EGFR信号通路的同时，抑制MET信号通路，能否解决肺癌治疗耐药的问题呢？

Sequist 博士本次公布的是一项开放标签、多中心Ib期临床研究TATTON的两个扩增队列的研究数据：

队列1数据

截至2018年2月，队列1入组了46例经第一代和第二代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者，均检测到MET扩增，均未检测到EGFR T790M突变。其中80%患者为亚裔，67%患者为女性，患者的中位年龄为59岁。
 

 

入组患者使用奥希替尼（80mg，每日1次）+沃利替尼（600mg，每日1次）联合进行治疗。

结果表明，联合用药的客观缓解率（ORR）为52%，均为部分缓解（n=24，PR）。中位持续缓解时间（DOR）为7.1个月，中位起效时间（TTR）为43天（40-43）。35% (n=16)的患者疾病稳定（SD），7%（n=3）的患者疾病进展，7%（n=3）的患者无法评估。
 

 

常见（≥20％）不良事件（AE）为恶心（37％）、腹泻（30％）、疲劳（28％）、食欲减退（28％）、发热（26％）和呕吐（22％）；17例（37％）患者产生严重不良事件，42例（91％）患者产生治疗相关不良事件。

队列2数据

截至2018年2月，队列2入组了48例经第三代EGFR-TKI治疗后局部晚期或转移性NSCLC患者，检测到MET扩增。患者中位年龄为59岁，27例（56％）患者为男性，37例（77％）患者为亚洲人。
 

 

入组患者使用奥希替尼（80mg，每日1次）+沃利替尼（600mg，每日1次）联合进行治疗。

结果表明，联合用药的ORR为25%，均为部分缓解（n=12，PR）。中位DOR为9.7个月，中位TTR为46天（43-51）。44% (n=21)的患者疾病稳定（SD），13%（n=6）疾病进展，9%（n=9）患者无法评估。
 

 

最常见（≥20％）的不良事件为恶心（52％）、呕吐（38％）、腹泻（27％），疲劳（25％）、食欲下降（23％）和发热（21％）。14例（29％）患者出现严重不良事件。

研究结论

这两个队列的研究数据表明：联合使用奥希替尼+沃利替尼，在因MET扩增导致的EGFR-TKI获得性耐药患者中显示出可接受的安全性和初步的抗肿瘤疗效，但确定这种疗法的最终有效性还需要进一步的研究和探讨。

后记

在陆舜教授的报告中，沃利替尼94%的疾病控制率着实让人眼前一亮，而Sequist 博士公布的52%和25%的客观缓解率也是值得庆贺的成绩。

如果说还有什么更值得骄傲的，那就是沃利替尼的出身——它由上海和记黄埔医药发现，并与阿斯利康合作研发，是第一个被跨国企业引进，走出国门的中国本土创新药，是我们中国人智慧的结晶！

除了上面提到的两种肺癌，沃利替尼还蕴含着更大的潜力！目前，沃利替尼的全球开发已涵盖多种c-Met异常的实体瘤，包括非小细胞肺癌，肾癌，胃癌及结直肠癌等，堪称广谱，且将在多个适应症中进入关键研究。

属于沃利替尼的时代，即将来临！

参考文献：

[1] TATTON Phase Ib expansion cohort: Osimertinib plussavolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLCafter progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor(EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Abstract CT033.

[2] TATTON Phase Ib expansioncohort: Osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplifiedNSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growthfactor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI).Abstract CT032.

[3]Preliminary efficacy and safety results of savolitinib treating patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboringMET exon 14 skipping mutations.Abstract CT031

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