简单易懂,一文了解CAR-T细胞免疫疗法
上周国家食品药品监督管理局授出了南京传奇CAR-T细胞治疗临床试验的批件。这也是国内首个CAR-T细胞治疗临床试验。这种疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
既然这个技术这么牛叉,是不是能应用到更多癌症病种的治疗上,是不是效果会很好?听过小编下面这段轻松的科普之后,估计你自己就能找到答案。
什么是CAR-T疗法?
角色介绍
公安系统:人体免疫系统
警察:白细胞
抗癌特警:T细胞
犯罪分子:癌细胞
故事背景
在人体这个复杂的城市中, 有很多犯罪分子隐藏这片繁华的夜色中,而忠诚的特警会每天24小时不辞辛苦的巡查这座城市,如果发现可疑分子,就会询查核实证件,一旦确认是犯罪分子,就会立即就地正法绝不留情。
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但现实情况是犯罪分子非常狡猾,会使用各种迷惑手段躲过特警的盘查,从而遥法外,并借机“胡作非为”疯狂扩展地盘。
为了解决这个问题,人类给特警开发了新装备“谎言识别抢”与“钢铁侠战衣”,那这两样新武器有什么特点呢?
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谎言识别枪——PD-1/PD-L1抗体
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癌细胞通过PD-1/PD-L1通路制造假信号“欺骗”T细胞,就好像是犯罪分子编造了假身份,欺骗了特警逃过巡查。现在有了“谎言识别枪”,犯罪分子的手段一下子就被识破了,特警遇到撒谎的犯罪分子,马上就给拿下了。
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大家常听说的OPDIVO(纳武单抗)和Keytruda(帕姆单抗)以及Tecentriq(阿特朱单抗)都属于PD-1/PD-L1抗体。
钢铁侠战衣——CAR-T细胞治疗
作为"犯罪分子”的癌细胞有很多特征可以用以识别(不同病种会呈现不同特征),为了识别那些逃过巡查的犯罪分子,人类又花了大力气制造了更加牛叉的高科技武器“钢铁侠战衣”,不但能借助战衣的人脸识别系统高效识别癌细胞,还能依靠战衣的强大火力猛烈攻击癌细胞,很短时间内就把犯罪分子集团一锅端了。
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CAR-T细胞消灭癌细胞
这就相当于通过生物工程技术,给人体T细胞安装了一些能够特异性识别癌细胞表面抗原的识别系统CAR(嵌合抗原受体),T细胞就能通过这个识别系统查找并杀死癌细胞。
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然后把这种经过修饰改造的T细胞重新输回到患者体内,一旦识别发生,T细胞可以被快速激活以达到清除癌细胞的目的。
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CAR-T细胞治疗成功案例
艾米丽-怀特黑德(Emily Whitehead)是采用CAR-T治疗最出名的人,这个5岁就急性淋巴细胞白血病的小朋友在化疗无效医生束手无策的情况下,在六岁时接受了CAR-T治疗,康复后至今没有复发。
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在最早接受CAR-T治疗的一批人中,有30位白血病病人,他们不是普通的白血病病人,他们已经历了各种可能的治疗方法,包括化疗,靶向治疗,其中15位甚至进行了骨髓移植,但是不幸的都失败了。经过CAR-T治疗的结果很好,27位病人的癌细胞治疗后完全消失!20位病人在半年以后复查,仍然没有发现任何癌细胞!
CAR-T国内临床情况
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早前,在美国临床肿瘤学会(ASCO)的年会上西安交通大学二附院与南京传奇生物联合开展了一项35名晚期复发或难治性的多发性骨髓瘤治疗的临床实验,所有患者都对CAR-T治疗有反应,客观响应率达到惊人的100%。让人振奋的是,有19名患者中位随访时间为6个月,其中18名患者病情完全缓解,1名患者部分缓解,CAR-T治疗有效率也是100%。
CAR-T细胞治疗技术优势
治疗更精准,CAR-T 细胞就是装备了高科技装备“钢铁侠战衣”的特警,有先进的识别系统,所以能够更精准的识别癌细胞。
多靶向更精准,CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原,又可利用糖脂类非蛋白质抗原。就像配备了人脸识别系统与声音识别识别,系统出现识别错误的可能性大大降低。
杀瘤效果更持久,新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列,能保证T细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T细胞具有免疫记忆功能,可以长期在体内存活。这就像是一经验丰富的特警,能够依靠装备储存的丰富大数据信息对比各种特征识别犯罪分子。
CAR-T细胞治疗适应症
但是对于那些躲在隐蔽建筑物中及高科技金融领域的犯罪分子,因为其犯罪环境隐蔽性好以及技术门槛高,即使配备了高科技武器“钢铁侠战衣”也没办法轻易识别这类犯罪分子,因此暂时还没更好的办法打击这类犯罪。
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这就像现在CAR-T细胞疗法面对的现状一样,对于血液性肿瘤有显著的效果,因为很多血液性肿瘤的靶点都是(CD19,CDCD30、CD33),容易识别,利于改造过的T细胞识别。但是对于实体肿瘤却没有那么好的效果了,因为靶点(Her-2、EGFR、VEGGR-2)同时也在人体脏器(心肝脾肺肾)表达,同时由于实体瘤的微环境复杂也不利于T细胞识别。
CAT-T能治愈癌症么?
由于CAR-T国外上临床也才几年左右时间,它是不是能有更好的治疗癌症效果,现在下结论还为时太早。当然现阶段CAR-T也存在一些缺点,病人在接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险:细胞因子风暴。由于CAR-T杀癌细胞的效果很好且很快,于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子,会引起严重的免疫反应。
CAT-T技术展望
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但是随着越来越多医药企业开展对CAR-T的研究,越来越多CAR-T实体瘤治疗方法的开展。会有更多癌细胞靶点会被发现,CAR-T细胞治疗的适用病种也会不断地扩大,所有我们有理由相信CAR-T细胞治疗能够带来更多的利好消息。
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癌症最偏爱这10个字!原来我们是这样把“癌细胞”养大的
癌症总是让人闻风丧胆!它是公认的三大杀手之一!一旦发展到晚期,总是难以治愈。有什么有效的预防方式呢?
一份刊登在在美国《Nature Communications》杂志上的科学报告显示:调整饮食可降低患癌风险!癌症多半都是吃出来的!我们做了一下总结,发现癌症的发生、治愈都与下面10个字有关,你一定要注意了~
糖
超过25克很危险
瑞典科学家曾对8万人进行了长达9年的跟踪调查,发现过多摄入糖、甜饮料、果酱等食物会增加患胰腺癌的风险。
吃糖会导致胰岛素大量分泌,使胰岛功能受损,成为诱发胰腺癌的潜在因素之一。
而美国 MD 安德森癌症中心的研究人员今年年初发现,典型西方饮食中,大量糖的摄入可增加患乳腺癌以及癌症向肺部转移的风险。
世界卫生组织建议,每天糖的摄入量应控制在50克以内,最好不超过25克。
烫
食管癌、贲门癌
65度是癌症温度
中国人尤其吃饭讲究“趁热”,但是国际癌症研究机构发布的一项新研究显示,饮品温度在65℃以上饮品(如咖啡、茶等)可能会引发食管癌。
流行病学研究发现,爱喝功夫茶、生滚粥的潮汕人,爱喝大碗烫粥的太行山区居民,常饮滚烫奶茶的新疆哈萨克人,都是食管癌、胃贲门癌的高发人群。
这是因为,过热的食物会损伤食道黏膜,长期吃过烫的食物,黏膜反复受到慢性损伤,就可能引发慢性炎症,进而增大癌变的可能性。
懒
亚硝酸盐致癌
快餐吃1次,伤1次
不少人懒得做饭,喜欢吃火腿、香肠等加工食品,还有的人习惯在外就餐,这样做很容易导致油盐摄入超标, 带来致癌风险。
把上顿饭菜热热、凑合吃掉是很多人的生活常态,但剩菜常有含致癌物亚硝酸盐的风险。
建议吃饭要按时、定量,吃新鲜的食物,尽量不吃剩饭剩菜。除此之外,懒得运动也会增加癌症风险。
腌
增加下腹部患癌
腌制食物不要多吃
美国癌症研究所与世界癌症研究基金会联合发表的报告显示:食用培根等加工肉制品会提高下腹部癌变(如结直肠癌)的风险。而每天食用50克加工肉制品,将会提高 18%的患下腹部癌症的风险。这些加工肉大都采用腌渍的方法制作。
很多老一辈人都喜欢腌制食品,而实际上这类食物中往往含有大量的硝酸盐,会在胃内被转变为亚硝酸盐,然后与食物中的胺结合成亚硝酸胺, 具有极强的致癌性,会导致胃、肠、胰腺等消化器官癌变的几率升高。
当然也不用矫枉过正,偶尔吃几次还是没问题的。
咸
癌症的“亲戚”
盐似乎是最“危险”的调料,吃得太咸会导致胃黏膜屏障的慢性损伤,日久会增加对致癌物质的易感性,导致胃癌发生。
美国一年死于癌症的人数约57.5万人,日本约36.5万人。以每10万人的癌症死亡率来计算,日本是美国的1.6倍。这其中就与日本人饮食过咸有关。
吃饭口味重的人,可以多吃一些富含维生素C的水果,维生素C能帮助阻断致癌物亚硝基化合物的合成。
熏
食道癌和胃癌
含强致癌物
夏天大家更爱吃烤串,一项研究发现经常吃烤牛肉、烤鸭、烤羊肉等熏烤类食物,容易得食道癌和胃癌。
熏烤类食物在制作中会产生大量的多环芳烃类物质,强致癌物苯并芘就是其中一种,它会造成细胞突变,引发癌症。熏烤类的食物一定要少吃。
油
肠癌
好油炸出来的也不行
油炸食品属于一种高热量食品,一定要少吃,即便是“好油”炸出来的食物,也对人体有伤害。特别是反复煎炸的油,其中的致癌物更多。
《自然》杂志近日发布的一份研究报告显示,肥胖、高脂肪及高热量饮食是引发多种癌症的危险因素。
高脂饮食可驱动肠道干细胞数量激增,使之进行无限期地繁殖,并且分化成为其他类型的细胞,易于引发肠道肿瘤。
酒
饮酒需要有限度
美国一份最新报告显示,人们患胃癌的风险与饮酒量呈正相关:过量喝酒和肝癌密切相关;经常喝啤酒或其他含酒精饮料的人,结肠癌发病率高。
中国癌症基金会建议:男性饮酒每天不超过20~30克酒精,女性不超过10~15克。
霉
发霉的花生最易被忽视
发霉的食物当然没有人会故意去吃。不过花生、玉米、大米、高粱等食物很容易受潮,进而被霉菌污染,有时候不易被发现,特别是夏天的凉菜,有一些发霉也是肉眼无法辨别的。
这种情况下的食物,很可能有致癌作用的霉菌毒素,这种毒素是目前所知致癌性最强的物质之一,与肝癌的关系极为密切。
建议大家学会合理储存食物,防止受潮霉变。
烟
炒菜油烟最易忽视
吸烟致癌已经是世界共识。除了要戒烟外,做菜的油烟也必须引起足够的重视。
中国人的菜以煎、炒、炸等高温烹调方式,但我们不知道,这种做法很容易产生大量油烟,其中夹杂着不少烷烃类物质等致癌物,以及类似于PM2.5的可吸入颗粒物,不但影响皮肤,还会导致肺癌的可能。
大油炒菜的时候一定要记得开窗、开排气扇,尽量使用无油烟的绿色环保饮食方法。
6点防癌,人人可做到!
美国癌症研究协会曾明确表示:没有任何一种单一的食物能够保护人们不得癌症。
虽然有许多研究表明,植物性食物中所含的一些成分,对抗癌有一定作用,但并不只是推荐任何一种具体的抗癌食物,而是建议食谱有2/3以上的食物来自于蔬菜、水果、全谷以及豆类。
01、嫩脆蔬菜多生吃
质地脆嫩可口的蔬菜不妨生吃,但一定要细细咀嚼,令抗癌物质充分释放。但吃之前一定要洗干净哦!
如果是深绿色和橙黄色蔬菜则适当加热有利于类胡萝卜素的吸收。特别是那些质地较为结实的蔬菜,生吃时其中的营养成分和保健成分难以充分释放出来。
02、蔬菜:动物性蛋白=2:1
这是美国癌症研究机构(American Institute for Cancer Research)提出的原则,正餐食用至少三分之二的蔬菜类,而动物性蛋白最好不超过三分之一。
吃蔬菜要多吃深色蔬果,因为蔬果类含有许多抗癌营养素。
除了本身营养丰富外,它们也能帮助你维持健康的体重,而肥胖往往是许多癌症的因子。
03、多吃鸡、鱼肉
猪肉、羊肉、牛肉等“红肉”的确美味,但多食可能增加患癌风险。
有研究显示,吃红肉多的人患肺癌风险增加了16%;过量摄入红肉会导致女性乳腺癌风险增加22%。
04、粗粮每天都吃点
粗粮最好安排在晚餐吃。正常人吃的频率以两天一次为宜,“三高”人士可一天两次。
粗细搭配1:1:2。研究发现,饮食搭配以6分粗粮、4分细粮最适宜。从营养学上讲,与其单独吃玉米、小米、大豆,不如将它们按1∶1∶2的比例混合食用。
肉、蛋则是粗粮的最好搭档,能起到营养互补的作用。
05、一口饭嚼30次
调查证明,吃饭老是囫囵吞枣的人,患胃癌的几率比较高。而多咀嚼可以减少食物对消化道的负担,降低患胃肠道癌症风险。
因此,按照一秒钟咀嚼一次来计算,一口饭最好嚼30次。
06、谨慎选用日用品
溴化阻燃剂、塑化剂、双酚A三类物质可能导致癌症,这些物质存在于一些家居用品中。
选购日常用品时,如果闻到较大异味,应果断弃用;
不用塑料袋装热食,以免有毒物质在高温下被释放;
选购家具时,尽量选亚麻、羊毛面料的产品。
本文转载自:环宇达康全球会诊
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作者:春风健康
中国是肝癌重灾区。据统计,全球每年有75万人罹患肝细胞癌(HCC),其中一大半来自中国。肝细胞癌主要由慢性肝炎(乙型或丙型)或酗酒引起的肝硬化发展而来,并且病情隐匿,通常在确诊时已是晚期,错过了手术机会,预后很差,1年生存率不足50%。
2008年,索拉非尼(多吉美)在国内上市,一度扭转了晚期HCC无药可治的局面。但索拉非尼副作用大,并且研究数据显示,其对于东亚人群的有效率不足5%,大多数患者仍然只能依靠化疗,这种局面整整持续了十年。
2018年9月,第二个肝癌一线靶向药物仑伐替尼(乐卫玛)在中国获批。
仑伐替尼带给肝癌患者的无进展生存期比索拉非尼提高了1倍(7.4个月VS 3.7个月),提高了患者的生存质量。但总生存期没有差别(13.6个月 VS 12.3个月)。
免疫疗法方面,
2017年和2018年,美国FDA分别批准了O药、K药用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗。
但最近的III期临床研究(KEYNOTE- 240)显示,对比最佳支持治疗(BSC),K药二线治疗HCC的总体生存率和无进展生存期均未达标;III期临床研究CheckMate 459中,O药对比索拉非尼用于晚期HCC一线治疗,也因总生存期目标未达成,宣告失败……
广大肝癌患者迫切需要一种能够切实提高生存期获益的疗法——
T药和贝伐单抗做到了!
昨日,国际制药巨头罗氏发布公告,宣布其PD-L1免疫抑制剂产品
Tecentriq(阿替利珠单抗,俗称T药)联合安维汀(贝伐珠单抗)
疗法,在一项III期临床试验中取得成功——
治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌(HCC)患者,该疗法可显著延长患者的总生存期和无进展生存期。
公告中表示,
“这是十多年来首个可以改善肝癌患者的总生存期的突破。”
真的是这样吗?让我们一起看看!
这项研究代号为IMbrave150,是一项全球性III期、多中心、开放性临床试验,
共纳入501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者。
患者按照2:1的比例随机接受T药+贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。直至出现不可接受的毒性或研究者确定无临床获益。研究的主要终点——总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)——都已达到,且未发现任何新的安全性信号。
研究的详细数据已经分析完毕,将提交给包括美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局和中国国家药品监督管理局,用于T药新适应症的申请。
罗氏也将在稍后举行的国际医学会议上公布这些数据,
让我们共同等待那一天的消息……或者
不如今天就猜猜结果!
在一项正在进行的、评估T药+贝伐珠单抗治疗各种实体瘤患者疗效的Ib期临床试验(代号GO30140)中,研究人员对HCC患者组进行了单独分析,我们可以根据它来推测一下。
截至2019年6月14日,共有104例HCC患者接受了T药+贝伐珠单抗治疗,治疗数据如下:
客观缓解率(ORR,肿瘤缩小到一定量并持续一定时间的患者比例)36%;
中位无进展生存期(PFS)7.3个月;
中位持续缓解时间(DOR)虽尚未达到(至少11.8个月),但截至2019年6月14日,
疾病控制率(DCR)已达到了71%。
至于中位总生存期(OS),是令人惊讶的17.1 个月!
如果T药+贝伐珠能够在III期试验IMbrave150中守住这个成绩,相较于当前的一线药物索拉非尼(OS:10.7个月)、仑伐替尼(OS:13.6个月),
新的免疫疗法无疑迈出了具有里程碑意义的一步!
期待彻底战胜肝癌的那一天早日到来!
目前,贝伐珠单抗在国内已经获批,但T药还未上市,国内肝癌患者想使用这种疗法还要等待一段时间。
好消息是——国内已经有了相似的临床试验项目,成功入组的患者将有机会接受国产免疫药+单抗的组合疗法,并从中获益。
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作者:春风健康
刚刚,诺贝尔奖经济学奖名单揭晓,2019年的所有诺奖奖项尘埃落地,春风健康在此感谢各位获奖者对全人类做出的贡献!
早在上周,诺贝尔生理学或医学奖的获奖者名单就已公布。但,或许是获奖的理论过于艰深,或许是应用范围离普通人太过遥远,这个消息并未在笔者的朋友圈造成多大影响。尽管如此,我还是想专门写一篇文章和大家聊一聊这条“旧闻”,因为在这之中,我看见了癌症治愈的希望!
今年诺贝尔医学奖的获奖者是美国人William G. Kaelin Jr(左)、Gregg L. Semenza(右),以及英国人Sir Peter J. Ratcliffe(中),他们获奖的原因是“发现了细胞如何感知和适应氧气变化的机制”。
为了让大家更好地了解这个发现可能会对癌症治疗产生怎样的影响,我们要先大致学习一下这个理论的含义,以及它的发现过程。
“氧感知通路”的发现
氧气,是维持人类生命的必要条件。离开氧气,人体将因无法从摄入的物质中获取能量而死亡,每一个细胞都不能幸免于难。所幸,我们生存的星球提供了足够多的氧气,可以让我们长久地繁衍生息。
但从细胞层面来看,“缺氧”这种情况还是常常出现——血液中的红细胞数量太少(贫血)、血栓脱落导致局部缺血(梗死)、跑得太快呼吸跟不上、睡觉姿势不对压迫血管……等等等等,都会导致细胞缺氧。如果没有一套可以应对短暂缺氧的“应急方案”,人类肯定早就灭亡了。
另外,细胞不光要有“应急方案”,在氧气水平恢复后,还应该有办法自动恢复正常模式,否则一样很危险。
发现这一系列通路,并阐明其中的原理,进而启发人们进一步研发治疗疾病的手段,就是这三位获奖科学家对世界作出的贡献。
一切的原点——EPO
EPO,全称促红细胞生成素,主要由肾脏细胞分泌,顾名思义,它是一种可以促进红细胞生成的激素。
EPO水平的升高,是缺氧的关键生理反应之一,这件事早在20世纪初就已为人所知,但它为什么可以被氧气控制,却一直是个谜。
上世纪90年代,为了弄清EPO与氧气的关联,Gregg Semenza与Peter Ratcliffe分别研究了EPO基因。两个研究小组都发现,不只是通常分泌EPO的肾脏细胞,几乎所有组织中都存在氧感应机制。这一发现,成为了整个理论的原点。
初现真容——HIF
通过基因修饰的小鼠,Gregg Semenza发现,位于EPO基因旁的特定DNA片段可能与此有关,他顺藤摸瓜,找到了一种关键蛋白质复合物,并将其命名为缺氧诱导因子(HIF)。
1995年,Semenza开始了对HIF复合物的广泛研究,他发现HIF包含两种不同的DNA结合蛋白质——即所谓的转录因子——HIF-1α和ARNT。当氧气水平很高时,细胞中的HIF-1α会被迅速降解;当氧含量低时,HIF-1α仿佛受到了某种保护,含量大大增加。
也就是说正常情况下,只有低氧时,HIF才会发挥效力。可以说正是HIF,担任着根据氧气水平控制EPO分泌的“中间人”,而促红细胞生成素只是缺氧代谢机制中的一个环节,HIF控制的事情还有很多,促进血管新生就是其中之一。
不过,HIF-1α水平又是如何被氧气控制的呢?答案依旧埋藏在黑暗中。
串起一切的线——VHL
就在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的调控的同时,癌症研究者William Kaelin Jr 正在朝着另一个方向探索。
他研究的是一种名叫Von Hippel-Lindau的遗传综合征(VHL病),这种病会导致患者在脑、骨髓、视网膜、肾脏、肾上腺等器官发生肿瘤的风险升高。这些肿瘤有异常形成的新生血管,同时也含有较多的血管内皮生长因子 (VEGF) 与促红细胞生成素。为什么会这样?
1996 年,Kaelin在对患者的细胞分析中发现,这些患者的VHL基因发生了突变,导VHL蛋白缺失。与此同时,原本应当在富氧环境下降解的HIF-1α,数量却异常升高。而导入具有正常功能的VHL蛋白,则能让异常消失。这不光阐明了VHL病患者易患肿瘤的机制,还提示在控制缺氧反应的过程中,VHL也扮演者重要的角色。
1999 年,Ratcliffe 又发现,HIF-1α的降解需要 VHL 蛋白参与。Kaelin 也随之证明,VHL 与 HIF-1α会直接结合。终于正式将VHL与HIF-1α绑定在一起。
在2001年,他们在两篇同时发表的文章中证实,正常氧水平下,氧离子会与氢离子结合成羟基,与HIF-1α的两个特定位置结合。这个过程使得VHL可以识别并结合HIF-1α,为其打上“丢弃”标记,并将其“押送”到细胞中的降解场所里完成降解。
而在缺氧环境下,HIF-1α缺少羟基,所以无法被VHL识别,逃过了被降解的命运,可以自由自在地履行其介导“缺氧预案”的职责。
至此,基于这三位科学家的研究,有关细胞的氧感知通路的所有谜团都已被解开!
[1]当氧水平低时,HIF-1α 被保护免于降解,积聚在细胞核中,与 ARNT 及低氧调节基因中的特定 DNA 序列(HRE)结合;
[2]在正常的氧气水平下,HIF-1α 被蛋白酶体迅速降解;
[3]氧气通过向 HIF-1α 添加羟基(OH)来调节降解过程;
[4]随后,VHL 蛋白可以识别 HIF-1α 并与之形成复合物,从而导致其以氧依赖性方式降解。
“氧感知通路”与癌症
讲了这么多,终于可以进入这篇文章的正题——这一系列获得诺贝尔奖的研究,会对癌症治疗的未来产生怎样的影响?
比起正常组织细胞的偶尔缺氧,癌细胞几乎是一直处在供氧不足的状态。因为它们的分裂速度太快,而且完全不考虑后果。
因此,一些癌细胞中的缺氧通路可能一直是打开的,它们表达大量的HIF,通过调节细胞代谢、促进血管生成、促进红细胞生成等一系列操作,为肿瘤生长创造有利条件,促进癌症的转移和恶化,造成恶性循环。
如果能用人为方式阻断氧感知通路的功能,这些缺氧的癌细胞将无法切换到低氧状态,不能继续适应低氧环境,从而走向凋亡。
目前,许多针对氧感知通路下游的药物已经投入使用,并获得了不错的临床效果,如抗血管生成类的药物贝伐珠单抗、索拉菲尼、阿帕替尼等等。
虽然还没有一款HIF抑制剂获批,但有许多疗法已经进入了早期临床试验阶段。
如罗氏(Roche)公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179,正在进行1b期临床试验,用于治疗肝细胞癌患者。
而Peleton Therapeutics用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者的公司开发的“first-in-class“HIF-2α抑制剂PT2977,已经进入2期临床试验。
如果一切顺利,肾癌患者将成为本届诺贝尔医学奖成果的第一批癌症获益者!
回忆起笔者小的时候,肿瘤的治疗手段只有手术和化疗,得了癌症等于被判死刑,成千上万患者无药可用;再看现如今,靶向药、PD-1、ADC、CAR-T甚至是癌症疫苗,都已经触手可及,癌症患者的生存期越来越长,生活质量越来越高……
2018年的免疫调节蛋白、2019的氧感知通路,诺贝尔老爷子的目光,似乎在近几年越来越关注癌症。这一方面体现了世界范围内,癌症的研究进展确实越来越迅猛;另一方面也鼓舞了更多科学家积极投身于抗癌事业。
通过今年的诺贝尔医学奖,笔者感到在这场大战中,我们已经聚齐了天时、地利、人和——人类彻底战胜癌症的一天,真的不远了!
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作者:春风健康
近日,国家药监局发布公告,批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗(K药)扩增新适应症,用于PD-L1肿瘤比例分数(TPS)≥1%的非小细胞肺癌一线单药治疗(排除EGFR、ALK突变阳性患者,他们更适合使用靶向药治疗)。
今年4月,K药在肺癌领域获批了第一个临床适应症——“联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗”,此次获批的新适应症既不要求与化疗药合用,也不要求“非鳞状”,大大增加了肺癌患者接受免疫疗法的机会。
不过这也有一个前提,那就是PD-L1检测结果必须为阳性。
另一个惊喜是,对比化疗,K药单药的临床效果在中国患者中具有显著优势,OS延长超过6个月,对于身体状况无法耐受化疗治疗的患者实在是一个天大的好消息!
具体请看下面的试验数据——
本次新适应症在华获批,是基于一项代号为KEYNOTE-042的国际多中心III期临床试验。试验共纳入1274例PD-L1阳性,且没有EGFR或ALK突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,其中有262位患者是中国人。
入组患者被随机分为两组,一组接受K药免疫疗法,一组接受标准化疗。
试验结束时,
K药组的中位生存期(mOS)是16.7个月,而化疗组只有12.1个月。
K药大获全胜!
而这只是全球研究的数据。
在刚刚结束的世界肺癌大会上,主要研究者吴一龙教授公布了KEYNOTE-42试验中,针对262名中国肺癌患者的研究数据。K药与化疗组的mOS分别为20.0个月vs13.7个月,K药的生存期优势在中国患者中被提升至半年多!
除了生存期更长,免疫疗法的副作用也更小。
K药组和化疗组任意级别的治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为63%和90%。3级或以上不良事件发生率分别为18%和41%;导致死亡的患者两组均为2%。
而在中国患者中,K药发生3级及以上不良事件的概率为17%,仅为化疗组(68%)的1/4。
以上数据证明,对于符合条件的肺癌患者,K药单药疗法大大优于化疗,且针对中国患者,使用K药的治疗效果更好、副作用更小、生存期获益更长!
新适应症获批的好消息刚刚传出不久,新的喜讯接踵而来——
2019年10月10日,K药肺癌赠药项目正式接受新适应症患者申请!符合条件可节省一半费用!
项目简介
项目名称:生命之钥-肿瘤免疫治疗患者援助项目主办单位:中国初级卫生保健基金会捐赠方:默沙东(中国)有限公司捐赠药物:可瑞达(帕博利珠单抗注射液)项目官网:http://smzy.ilvzhou.com/咨询电话:010-5659-2207
援助对象
符合PD-L1肿瘤比例分数(TPS)≥1%的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗适应症的低收入患者。
援助方案
第一阶段:遵医嘱,患者使用5个疗程的帕博利珠单抗注射液,经基金会审核通过后,可为其援助5个疗程。
第二阶段:遵医嘱,后续患者使用3个疗程的帕博利珠单抗注射液,基金会可继续为其援助3个疗程。患者累计使用帕博利珠单抗注射液用量最多不超过24个月。
即(5+5)+(3+3)*4
申请条件
1. 医学条件:1)经病理学(组织学或细胞学)确诊的鳞状或非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。2)临床分期为局部晚期或转移性疾病。3)既往未接受过针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌的全身性抗肿瘤治疗。4)患者身体条件可以耐受肿瘤免疫治疗。5)排除表皮生长因子受体(EGFR)敏感基因突变阳性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的病人。6)针对最初单药治疗的患者必须做PD-L1检测,且PD-L1 TPS≥1%。
2. 经济条件:患者因家庭经济原因无力承担后续帕博利珠单抗注射液治疗费用。
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作者:春风健康
中国是食管癌大国!
根据世界卫生组织统计,中国的食管癌患者占全球一半以上。
标题中说食管癌是中国特色肿瘤,可不光是因为它在中国最多;还有一个特别的原因,那就是它的分型。
食管癌主要分为食管鳞癌和食管腺癌,近年来的临床研究显示,免疫疗法对两者都有一定效果,但食管鳞癌患者的获益要比腺癌患者高很多。
在欧美,这种对免疫疗法敏感的食管鳞癌患者占比只有不到30%,而在中国,这个数字超过了90%!
中国的食管癌患者与免疫疗法,注定会擦出耀眼的火花!请看——
在刚刚结束的第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会上,基石药业公布了旗下在研抗PD-L1抗体CS1001联合顺铂和氟尿嘧啶(CF)化疗方案治疗食管鳞癌患者的研究数据。
CS1001是由基石药业独立开发,拥有完全自主知识产权的PD-L1单抗药物。大会上公布的数据显示,CS1001可为患者带来77.8%的客观缓解率,且总体安全性及耐受性良好。
试验设计
GEMSTONE-101是一项在中国开展的针对晚期实体瘤或淋巴瘤患者的Ia/Ib期、开放性、多剂量给药的剂量探索和扩展研究,旨在评估CS1001的安全性、耐受性、药代动力学特征和抗肿瘤疗效。
此次公布的是GEMSTONE-101中,关于食管鳞癌(ESCC)患者队列的研究数据。
该队列纳入的均为晚期食管鳞癌患者,且既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的系统性抗肿瘤治疗,ECOG评分为0-1分。
患者接受CS1001 1200mg 每三周一次直到疾病进展或不可耐受,同时接受顺铂+氟尿嘧啶每三周一次,最多六个周期。
试验结果
截至2019年7月1日,共有23 例患者入组食管鳞癌队列并接受了研究治疗,他们的中位年龄为61岁,87%为IV期转移性患者,其余为III期患者。
分析结果时,共有18位患者符合分析条件(其余5例因未达到第一次肿瘤评估时间未纳入)。这18位患者的临床数据如下:
客观缓解率(ORR,肿瘤缩小超过30%的患者占比)达77.8%(14/18),
且缓解可持续。
至数据截止日,所有缓解的患者均未出现疾病进展。
缓解时间最长的患者已经超过了8.4个月,这个数据还在继续增长中。
安全性
在全部23位食管鳞癌患者中,18例(78.3%)患者出现≥3级TRAE(治疗相关的不良事件),主要是血项降低。最常见的TRAE包括贫血、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、恶心和食欲下降。
3例(13.0%)患者因AE终止CS1001治疗,其中,1例(低钠血症)与CS1001相关;1例(4.3%)患者发生了导致死亡的不良事件(多器官功能不全综合征),该事件经评估后与治疗方案无关。
总结
目前,对于晚期食管鳞癌,标准治疗还是以化疗为主,患者的客观缓解率仅为35%。本次试验数据中,我们看见了CS1001联合CF化疗方案在治疗晚期食管鳞癌患者中的巨大潜力——
77.8%患者的病情缓解,直接将化疗的效果提升了不止一倍!
免疫疗法vs食管癌,擦出的火花不光照亮了研发的道路,更点燃了患者生命的希望。
今天,基石PD-L1抗体CS1001,用优秀的成绩告诉了大家,什么叫“用中国药,治中国特色肿瘤”!
参考资料:
http://www.cstonepharma.com/html/news/2481.html
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作者:春风健康
8月18日,央视的《今日说法》栏目播出了一集节目,曝光了一起专门针对癌症患者的特大制售假药案。
犯罪分子们躲在脏乱不堪的小作坊里,用简陋的设备和廉价的原料,靠着抄在笔记本上的“配方”,就能制造出奥希替尼、克唑替尼等救命药,再加上伪造的包装和说明书,几乎与孟加拉的正规产品别无二致。
制假者们的“作品”
最终,这些成本仅几百元的假药,将以几千元的价格被卖给毫不知情的癌症患者和家属。
被捕后,制假者带警察来到制假地点,里面乱七八糟地摆满了原材料和机器,四处都是灰尘。平日里他们就在厕所里调配原料,再用房间里的机器压片、上色,装在印好的包装盒里后,足以乱真的特效抗癌药就做好了。
厕所里的抗癌药
假药作坊的生产环境
厕所里配药,地板上加工,做好的假药直接暴露在空气中,整个过程毫无安全卫生可言。再加上来路不明的配方和儿戏一般的制作流程,让人无法不去怀疑这些假药究竟能有多少疗效。
看到这儿您可能想要发笑——既然已经明确了是假药,干嘛还要在意它的治疗效果呢?
当然要在意,因为人命关天!
本案至今抓捕了18名涉嫌制售假药的犯罪嫌疑人,在抓捕他们的过程中,一共查获了两万多盒假药。而主犯还没有落网,还有多少同伙逍遥法外我们无从知晓。
区区十几个人就能有这么大的产量,他们在被捕之前到底销售了多少假药,令人不敢想象。
审讯过程中,犯罪嫌疑人老林一直强调,自己生产的虽然是假药,但也是能救人的。面对镜头,他还振振有词地说:
那么,我有三个问题想请教这些已经落网的即将落网的制售假药者:
你们有脸吗?
身患晚期癌症的患者,就像即将坠入悬崖的人,一只手抓着峭壁,脚下是万丈深渊。
在老林的脑子里,自己一定是个顶天立地的大好人,不忍心看着他们死去,勇敢地抛出绳索,对于处在悬崖边的人,“绳”就是“生”,老林给了他们希望。
一年多时间,能销售几万盒药品,不得不说,老林是个能人。他建立了一个庞大的销售网络,把自己的产品销往全国各地。只可惜,他卖的全是假药。
于是,悬崖边的患者一把抓住了绳索,却发现它早已被毒虫所蛀,一碰就断,更快地掉入深渊。
老林看了摇摇头,道了一句:“这不怪我,怪你运气不好。”然后收起了从患者手中接过的买绳钱,去找下一个急需救助的人。
确实,怪他们运气不好,运气不好碰见了你!
老林或许想说,“我的药是有效果的!”
确实,抓捕他的警方在对这些假药进行鉴定后,发现其中有抗癌药的成分,这是因为他们在制假时用了原料药。
这可能会让患者觉得假药有一定疗效,但这种疗效却可能害了患者。
因为一种药物并不是只要成分对了就可以治病,制作工艺也很重要。
一种合格的药品,要有精密的溶出度,这样才能保证能在恰当的吸收部位崩解,以恰当的速度释放,达到恰当的吸收率,并且能持续生效(下图绿色线条);而不是瞬间释放,马上产生副作用,然后就失去效果(蓝色线条)。
保证持续有效而安全的吸收率,就是药品生产工艺的目的(之一)。
而假药根本做不到这些,即使有药效,也会大打折扣,同时药物的副作用根本无法控制,容易给病人的身体造成严重伤害。
另外,制假者的配方是自己定的。奥希替尼的标准含量是80mg,制假者可能会为了让患者感觉疗效好而加大药量,而不顾副作用的危险;或者为了避免副作用和节省成本而减少药量,即使这会让疗效变差。
被抄在笔记本上的“配方”,奥希替尼的含量被降低为70mg
所以买到这种“有疗效”的假抗癌药,可能造成两种结果。一种是患者觉得有一定效果,但因为药效不足,病情很快就会进展到无药可救;另一种是无法忍受副作用,不得不停药,从而放弃这条路。
他们可能直到最后,都不会发现自己吃的是假药,而这两种患者如果吃的是真药,明明可以是更好的结果。
制假药者,你们觉得你们是在救患者的命?不,你们是在图财害命!
据警方估计,老林的制假窝点以几百万的成本,已经获得了三千万的销售收入;老林的一个下线张微(化名),卖药几个月,就嚣张得买车买房。
这沾血的钱,你们花得安心吗?
或许你们想辩解,“我们只想图财,没想害命。”
错!对于癌症患者来说,钱就是命!
你们有脸吗?你们没有!你们,对不起患者!
你们有良心吗?
在本案中,除了被老林建立的销售网络消化掉的以外,还有相当一部分假药流向了印度——这是要把假药卖给外国人吗?不是!它们最终还是进了中国人的肚子。
假药到了印度之后,就会在印度的药房里被当做真药出售,然后被中国代购买回国内。
这样的销售模式,对制假者来说风险更小,需求量更大,何乐为而不为?
与老林销售网络里的下线们不同,这些买到假药的代购甚至是患者家属,在不知情的情况下害了患者。谁能想到,自己背负着患者的信任,费尽千辛万苦买到的救命药,原产地就是中国的某个小县城。
假药贩子们,你们既然如此手眼通天,能把自己做的假药带出去,能与另一个国家的药品商人建立合作关系,干嘛不利用这样的条件做点好事?通过你掌握的正规渠道替患者买真正的抗癌药?
但是你们不!你们觉得这样来钱太慢,即使手里掌握着这样的资源,你们还是选择用来作恶。
你们在这个生你养你的中国生活,享受着身边中国人对你的帮助,脑子里却只想着如何利用中国人,多坑害中国人的钱!
你们有良心吗?你们没有!你们,对不起国家!
你们不怕遭报应吗?
在传说里,神农为了让百姓生病时有药可医,不畏风险,遍尝百草,终于发现了几百种可以救人的良药,自己却因误食毒药而死去。
医药之所以会出现,并不是为了牟利,而是源自人们帮助受难伙伴的强烈意愿。
而你们却用人类的善,去实现自己的恶。
买不起正版药,冒险寻求境外仿制药的癌症患者,都是可怜人。他们没有很多钱,他们只是想活命。
正版抗癌药太贵他们奢求不起,廉价的境外仿制药,就是他们唯一的希望。于是他们的家人卖房卖车、退学辞工、借遍亲戚朋友,将全部赌注压上奋力一博,赢了,只要人在,钱可以再赚,输了,就什么都没了。
境外抗癌药让他们活下来的希望,本来就不是百分之百;而你们的出现,让它更加趋近于零!
制售假药者,你们敢说,你们就不生病、不吃药吗?你们敢说你们的家人会永远健健康康吗?
你们不怕遭报应吗?你们应该怕!你们,对不起天理!
在电影《我不是药神》里,假药贩子张长林被审讯时,警察问:“卖假药害人,你嚣张什么?”
张长林说:“我害谁了?我这两年救的白血病人,没有一千也有五百吧?这也算积德行善了吧?”
不,两年不够,你造的孽,要用余生来还。
后记
看到这儿,您或许在担心,如今事情已经过去一年了,代购市场上还有假药吗?
很遗憾,无论什么时候,只要有利可图,就会有人去做制假售假的勾当,我们只能提高警惕,保护好自己。
本案中,制假者总共仿冒了两个孟加拉制药公司的产品,伊思达(Incepta)和碧康(Beacon)。
想要分辨伊思达的产品是否是假药,可以参考下面的文章。
教你三招,避开抗癌假!药!的大坑-南亚抗癌药“内鬼”系列完结篇
而碧康公司出品的抗癌药有着完善的防伪系统可以依靠,并且该公司已明确表示,不会向印度供应药品。所以如果需要购买碧康的抗癌药,不要相信任何印度代购,柬埔寨、孟加拉的渠道比较靠谱。
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作者:春风健康
近日,一群来自澳大利亚新南威尔士大学的科学家们发现,一种几十年前被发明的抗寄生虫药物,可通过多种途径杀死癌细胞,抑制小鼠体内的肿瘤生长,并可抑制癌细胞表面的PD-1蛋白活性,促进免疫系统攻击肿瘤——
这与近年来大火的免疫疗法(K药、O药)不谋而合。
这项研究结果被刊登在国际权威医学期刊《Cancer Letters》上后,立刻激起了轩然大波。医药公司花费无数人力物力财力达到的抗癌效果,竟然会被一种兽用驱虫药以极低的成本轻易做到——难道现有抗癌药的地位要被撼动了吗?
该药物名叫氟苯达唑(flubendazole,也叫氟苯咪唑),主要用于控制动物和人体内的蠕虫感染。目前大陆没有人用的剂型上市,网上代购的国外产品每500mg约60元。
但不通过代购,也可以买到工厂生产的可以作为动物饲料添加剂的原料药,1kg的价格在600元到900元不等,平均每克几毛钱。
鉴于氟苯达唑显示出的抗PD-1能力,科学家们认为这是一种新型的PD-1小分子抑制剂。
与临床上现有的每几周就要打一次,动辄一针上万元的PD-1单抗相比,具有口服方便、价格低廉的特点,有望为癌症患者节省巨额的治疗费用。
等等!这个新闻怎么听着这么耳熟?
5月7日,春风健康也发布过一篇关于美国男子用宠物药抗癌的文章,有兴趣的朋友可以点击标题查看:服用“狗药”能治愈癌症吗?看完这些真相再做决定不迟!
听起来很像吧?英文名更像(fenbendazole和flubendazole)!而且巧在都是驱虫药,导致小编之前在调查芬苯达唑的抗癌研究时把一篇研究氟苯达唑的论文给混了进去……
事实上不止它俩,所有属于苯并咪唑类化合物的驱虫药,都表现出不错的抗癌效果。在这方面,科学家们已经做出了不少积极的探索,只不过这些研究不是离体实验就是动物试验,还没有进行到人体阶段。
人和动物体内的寄生虫之所以危害很大,是因为它们无休止地攫取宿主身上的营养,快速生长,导致患者长期营养不良、能量过度消耗、生理功能受损、严重致死。某种意义上来说,寄生虫和癌症很像。
苯并咪唑类驱虫药的药理机制都很类似。下面以本文开篇提到的氟苯达唑为例。
在癌细胞身上,氟苯达唑同样可以起到抑制微管合成、抑制细胞分裂和骨架生成、阻碍葡萄糖摄取和营养物质运输、诱导癌细胞凋亡的作用。
驱虫药要对付的敌人是寄生虫,寄生虫生活在消化道里。所以驱虫药被吃进去后不需要吸收,只需要长时间停留在消化道里、维持高浓度,就能很好地达到杀灭寄生虫的目的,而且避免了对宿主产生毒性的风险。
氟苯达唑不溶于水,略溶于稀盐酸(胃酸),服用后几乎不能被胃肠道吸收,3天内原药的80%会由粪便排出,生物利用度极低,血浆中药物含量不到口服剂量的0.1%。
科学家们将氟苯达唑固体以9.6mg/ml的浓度加入生理盐水中,并超声处理,制成悬浊液。给药方式是腹膜内注射(200mg/kg)或直接向肿瘤内注射(20mg/kg),每星期用药5天,休息2天。
即使吃得了这个苦,吸收不了的氟苯达唑固体沉积在腹腔,带来的麻烦更大;对于晚期或转移性癌症,在每个肿瘤内注射药物更是不可能完成的任务。
又过了几个月,他身上的肿瘤消失了,并且至今没有复发,但是我们无法判断K药和芬苯达唑之间,究竟是谁有功劳。此外,Joe的故事是否是个被放大了效果的个例,也很难说。
搜索QQ社群,已有几千人加入了各种试药交流群,估计国内亲身试药的患者已经超过了一百名,但据小编的调查,时至今日,达到CR(肿瘤消失并持续)的患者只有一位,这位患者同时也在接受靶向治疗。
Joe曾经问一位医生:既然芬苯达唑可能有抗癌作用,为什么没人开展这方面的研究?医生回答:可能是因为这类诞生几十年的老药没有专利保护,没有药厂愿意花几十亿冤枉钱。但事实上,不是没有研究,是大家都在研究。
2018年1月至今,NCBI上共有10篇关于氟苯达唑抗癌功能的研究被发表,科学家们用各种方法证明了氟苯达唑对抗各种癌症的能力,并详细解释其中的原理。但这些原理和数据,是癌症患者们真正需要的吗?
3、Repositioning Flubendazole for Spinal Cord Injury
6、Flubendazole elicits anti-metastatic effects in triple-negative breast cancer via STAT3 inhibition
7、Flubendazole inhibits glioma proliferation by G2/M cell cycle arrest and pro-apoptosis
8、The metabolism of flubendazole in human liver and cancer cell lines
9、The Effect of Flubendazole on Adhesion and Migration in SW480 and SW620 Colon Cancer Cells
数据已经够多了,足以证明驱虫药的抗癌功能,功能也阐述得很全面,足够让人欢欣鼓舞。但因为药物固有的性质特点,这些成果至今仍像海市蜃楼一般,无法被患者触及。这个世界真正欠缺的,是让它们真正派上用场的方法。
如果有谁能想出办法,让与氟苯达唑功能类似的药物可以被人体安全地吸收利用,不管是在原有化合物基础上做出优化改造,还是创新了制剂方法,都是对全人类做出的伟大贡献,怎么可能不受专利法保护?
继续钻研驱虫药抗癌的各种细节,就算结果再漂亮,也只能是望梅止渴;想办法改良它们,使之能应用于临床,才是真的雪中送炭!
芬苯达唑试药群体出现后,这种看似荒唐的做法,遭到了很多科学家、医生、科普作者站在专业的角度上的反对、警告,甚至冷嘲热讽,但有没有想过——
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上个月,2019年美国临床肿瘤年会(ASCO)落下帷幕,大会上传递出的各种试验数据犹如雪中送炭,给广大病友及医务工作者带来了战胜病魔的信心!
不过,大部分人获得的信息都是单个的大会报告信息解读,都是分散的,不成系统。今天彭医生换个思路,带着大家一起温故而知新,结合这次ASCO的最新成果,给大家归纳一下前列腺癌的免疫治疗现状及最新进展。
我们知道,前列腺癌的临床诊断主要依靠完整的病史采集,结合直肠指诊、血清PSA、经直肠前列腺超声和盆腔MRI等辅助检查,而确诊前列腺癌需要通过前列腺穿刺活检进行病理检查。
前列腺癌的治疗需结合病理分期,是否转移等情况来制定个性化治疗方案。
总体来说,早期前列腺癌的治疗方法有放射性粒子植入、根治性前列腺切除术、根治性外放射治疗;
中晚期前列腺癌患者应采用综合治疗方法,如手术+放疗、内分泌治疗+放疗及免疫治疗等等。近几年免疫治疗的兴起,为中晚期前列腺癌患者带来了新的曙光。
APC介导的免疫反应是Sipuleucel-T作用原理的基础。APC是指能够加工处理抗原并提呈给T细胞的一类细胞。
一项III期的临床试验(D9902b,也称为IMPACT试验)共纳入512例无症状或症状轻微的CRPC患者,随机分为2组,分别接受Sipuleucel-T 及安慰剂治疗。
参考来源:https://www.provenge.com/PROVENGE-You
Provenge(Sipuleucel-T)在美国发展历程图
DCvax疫苗是前列腺特异性膜抗原多肽疫苗,同样是基于DC的肿瘤疫苗。II期临床试验显示总有效率为24%;局部复发的前列腺癌患者中,总有效率为27%。
个体化多肽疫苗(PPV)是指根据肿瘤患者的个体遗传基因结构和功能差异,从一系列候选多肽中选出至多4种与人类白细胞抗原A1亚型(HLA-A1)匹配的多肽所制成的肿瘤疫苗。
II期临床试验结果显示PPV组患者的中位无进展生存时间为8.5个月,而标准剂量组为2.8个月,表明PPV与低剂量细胞毒性药物联合治疗CRPC可产生额外的抗肿瘤作用与更小的免疫抑制。
一种利用病毒作为载体的免疫治疗,优点在于可以模拟自然感染病毒。
这些表达PSA的痘病毒载体通过感染上皮细胞发挥作用,细胞死亡后,含有靶抗原的细胞碎片被APC识别加工,并提呈给CD4 、CD8 T细胞,诱导免疫反应。
免疫检查点抑制剂最近倍受瞩目,多种类型的肿瘤治疗中,都可以看见它的身影(包括转移性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等)。
免疫检查点主要包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4),程序性死亡分子-1(PD-1)和其配体(PD-L1)等一类免疫抑制性的分子。
其生理学功能是调节免疫反应的强度和广度,从而避免正常组织的损伤和破坏。而肿瘤细胞往往利用免疫检查点的特性来逃避免疫细胞的攻击。
免疫检查点抑制剂是免疫检查点的特异性抗体,通过与免疫检查点结合干扰免疫系统的自我调节机制,从而增强T细胞活性和抗肿瘤效应。
目前Nivolunab等PD-1抗体和PD-L1抗体在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和膀胱癌的治疗中显示出较强的活性,故也有学者研究PD-1抗体在前列腺癌治疗中的应用。
在今年的ASCO上,一项验证奥拉帕尼对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)治疗作用的临床试验——TOPARP公布出了可喜的临床数据。
TOPARP试验分为TOPARP-A和TOPARP-B两个阶段。
其中,TOPARP-A试验选取了50名mCRPC患者(其中100%接受过紫杉醇,98%接受过阿比特龙或者恩杂鲁胺,29%接受过卡巴他赛治疗),实验剂量为400mg bid。
TOPARP-B试验专门研究奥拉帕尼对DDR基因突变的前列腺癌患者的疗效,实验结果:
(1)总体人群的综合反应率(composite response rate)为46.7%,300mg组的综合反应率为39.1%,400mg组的综合反应率为54.3%。
(2)亚组分析中,BRCA1/2+占32.7%,ATM+占21.4%,CDK12+占21.4%,PALB2+占7.1%,其他占21.4%。
综上所述,前列腺癌的免疫治疗,为中晚期前列腺癌患者开辟了一条新的途径!
(1)韩苏军,张思维,陈万青等.中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析.临床肿瘤杂志。
(2)郑国洋,王伟 ,陈山等. 前列腺癌免疫治疗进展. 中国临床医师杂志
(3)王宗平,朱绍兴等. 前列腺癌免疫治疗进展. 保健医学研究与实
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《Nature》:精神压力促进癌症转移,糖皮质激素从中作怪!
作者:春风健康
糖皮质激素(glucocorticoid,GC),是一种肾上腺皮质激素,也可由化学方法人工合成。人体的可的松和皮质醇即属于糖皮质激素,称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识。
除了调节作用,糖皮质激素在较大剂量下有很强大的抗炎作用,可用于一般的抗生素或消炎药所不及的病症,如SARS、败血症等,同时还能够抑制免疫反应、抗休克。
糖皮质激素与压力关系?
在抗肿瘤治疗中,糖皮质激素的使用也较为广泛,可预防和缓解化疗药物带来的恶心、呕吐和疼痛等副作用。那么作用如此广泛的糖皮质激素与精神压力有什么关系呢?
原因在于,以糖皮质激素为代表的应激激素,在焦虑、应激等等情况下,分泌都会增加。去年一项美国《细胞-代谢》杂志发布的科学研究还发现,长期压力或上夜班等情况会导致体内的糖皮质激素在不适当的时候大量分泌从而使得脂肪细胞数量增加,让人变胖。
糖皮质激素最新研究
最近《Nature》发表的一项研究结果中,糖皮质激素又被发现可能会促进肿瘤转移。瑞士巴塞尔大学的Milan M. S. Obradovi和Mohamed Bentires-Alj等研究发现,乳腺癌进展过程中,糖皮质激素的使用,会激活远处转移灶中的糖皮质激素受体(GR),增加肿瘤定植,降低荷瘤小鼠存活率。
GR过表达与乳腺癌相关
该研究发现,糖皮质激素受体GR 的过表达与过度活化可促进乳腺癌异质性。研究人员先将肿瘤细胞植入小鼠乳房,观察转移瘤的生长情况,并对小鼠不同器官中的转移灶进行转录组分析。由此发现 ,糖皮质激素(GC )会影响原代培养的乳腺上皮细胞的分化,并且在泌乳的发生与维持中起着重要的作用。对比对照组可发现,在具有转移灶的小鼠体内糖皮质激素受体(GR)数量较多且活性明显增加,另外这些小鼠体内肿瘤细胞异质性也显著增强。
图1:远处转移瘤中GR活化的增加
GR过表达会导致小鼠存活率下降
研究发现,由于GC与GR的分泌为相互促进的正反馈机制,即GC 含量增加后可促进 GR 的过表达与过度活化,而 GR 的活化又进一步促进了转移瘤内 GC 的分泌。因此极大地促进了乳腺癌的转移,导致存活率明显降低。
图2:GR激活增加转移性定植并降低存活率
研究还发现,ROR1表达增加也与降低的存活率相关。这是由于,GR的激活不但参与多个乳腺癌转移途径,还可引发酪氨酸激酶受体蛋白(ROR1)表达增加,促进乳腺癌的转移,使小鼠存活率下降。而敲除 ROR1 后,糖皮质激素的促转移作用也消失了。在临床前模型中,敲除 ROR1 减少了转移瘤生长并延长了存活期。
图3:ROR1介导GR诱导的肺转移定植
肿瘤异质性
肿瘤恶化最致命的表现便是转移,而引起转移的重要原因是肿瘤的异质性。越早期转移出来的转移瘤,往往跟原发瘤差异越巨大。除肿瘤转移外,异质性对治疗效果也有一定影响,同一患者体内原发瘤和转移瘤,甚至同一个肿瘤里的不同部位,肿瘤的性质都有可能不同。特别是各种治疗靶点的表达的变化,让不同部分的肿瘤对治疗的敏感性不同,因此在治疗中很容易出现漏网之鱼。
此项研究结果正表明了,GC的使用通过促进GR活化从而激活增加了肿瘤异质性和转移。
图源:shutterstock
肿瘤异质性:肿瘤异质性是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。它是恶性肿瘤的特征之一。肿瘤异质性可分为肿瘤间异质性和肿瘤内异质性两类。其中前者指的是不同肿瘤的细胞之间的基因与表型不同,后者指的是相同肿瘤的不同细胞之间的基因与表型也不同。此文中主要谈及的肿瘤异质性指的是肿瘤内异质性。
小结
综上,或许可发现精神压力导致癌症恶化的原因。这也提醒医生与患者在使用糖皮质激素治疗癌症副作用时要更加谨慎。同时,也要注意压力管理对患者的重要性。适当的运动放松和压力管理方法已被证明与提高患者的生活质量和更高的生存率有关。
参考:
1.Milan M. S. Obradovi,etal.Glucocorticoids promote breast cancer metastasis.Nature(2019).
2. Kassi E and Moutsatsou P. Glucocorticoid receptorsignaling and prostate cancer. Cancer Lett. 2011; 302(1):1-10.
3.M B. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance inNSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Science TranslationalMedicine. 2017.
4.WANGLi-jie,LUWei,ZHOUTian-yan. Current applications of dexamethasone for cancer treatment[J]. Acta Pharm Sin, 2015, 50(10): 1217-1224.
5.A Tranional Circuit Filters Oscillating Circadian Hormonal Inputs to Regulate Fat Cell Differentiation.Cell Metabolism, Volume 27, Issue 4, 3 April 2018, Pages 854-868.e8
6.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6136997
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服用“狗药”能治愈癌症吗?看完这些真相再做决定不迟!
作者:春风健康
2019年4月28日,国内媒体编译的一则海外新闻,轰动了整个抗癌圈——
图片来源:看看新闻
新闻中男子的肿瘤遍布全身,不能手术,放化疗已无效,被医生“判了3个月的死缓”,入组临床试验(K药)也只能尽量让他再活一年。而男子那时最大的愿望,就是能活到自己的孙子出世。
该男子偶然间在网上找到了一名兽医,并接受他的建议,开始服用一种名叫芬苯达唑的兽用抗蠕虫药(即新闻标题中的“狗药”)。服用一段时间后,男子全身的肿瘤奇迹般地消失了。这个结果让医生也很诧异,因为他是入组此项试验的几百名患者中唯一一例达到CR(完全缓解)的。
为了治疗男子的癌症,保险公司已经支付了120万美元,而服用狗药一周只要5美元,男子表示,自己的余生都要继续使用这种疗法。目前,该男子仍然健在,他的孙子也已经两岁了。他把自己的经历分享到网上,希望更多患者可以从宠物药疗法中获益。
治疗方案
芬苯达唑:220mg/天,吃3天停4天;
维生素E(广谱或全天然):800毫克/天;
姜黄素:800毫克/天;
CBD油(有效成分:大麻二酚):25毫克/天。
据了解,在今年二月份,国内已经有一批患者开始试用上述治疗方案。上述新闻发布后,有更多患者涌入了“试药大军”。
这些药物不用费太多劲就都能搞到,如果我父亲还在的话,我想我一定也会让他试试……
那段时间,我还试过很多方法,基本上人家告诉我的任何信息,我都会想办法把它实现:冒着被赶出去的风险在旅馆里整夜熬药,花掉一个月工资网购某“名医”的祖传秘方,拜托亲戚种小麦苗好让我用来榨汁,下载一堆上世纪八十年代的气功资料试图练就隔空治病的本事……
医生给不出任何积极的治疗方案,还意味深长地建议我们尽早出院。今天的宠物药疗法,如果父亲还在的话,我一定会让他试一下——因为我是一个走投无路的人子。
不过现在我的身份是春风健康的小编,在判断一件事情的可行性时,我有充分的时间查阅我需要的材料,冷静地权衡利弊,并且提出对读者负责任的建议——我反对尝试这种疗法,原因只有一个:效果不明确,风险太大。
首先,虽然事件的主人公称是芬苯达唑“治好”了他的癌症,但他同时还参加了K药的临床试验,我们不能确定让患者获益的到底是宠物药还是K药。
其次,虽然芬苯达唑疗法有若干试验数据作为依据(详见下文),但这些试验都是体外实验或动物试验,不能成为治疗人类癌症的证据。
最重要的,芬苯达唑毕竟是兽用驱虫药,它的剂型是为了方便投喂动物,安全性也仅仅达到动物药标准,对于癌症治疗的有效率(如果有的话)、起效时间乃至毒副反应、药物相互作用都是未知数,无法预测服用后会发生什么后果。
如果您觉得上面的话只是我的信口胡说,那就请仔细往下看,了解其中的全部真相后,再决定到底要不要尝试宠物药疗法。
神奇“狗药”芬苯达唑
芬苯达唑是一种动物用驱虫剂,为白色或类白色粉末,无臭,无味,可以驱杀动物胃肠道的蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫等寄生虫,具有驱虫谱广,安全低毒,适口性好等优点。芬苯达唑在水中不溶,因而给动物内服时吸收极少,经粪便排泄的原型药约占44%~50%,而经尿排泄的不足1%。
在常规剂量下,芬苯达唑一般不会产生不良反应,但与溴胺杀(另一种兽用驱虫药)并用时可引起绵羊死亡,牛流产;马族动物应用芬苯达唑时不能并用敌百虫,否则毒性大为增强;禁用于供食用的马;不应用于产奶牛,也不用于妊娠前期45天;绵羊、兔妊娠早期使用芬苯达唑,可能伴有致畸和胚胎毒性的作用;犬或猫内服时偶见呕吐。
以上就是芬苯达唑作为兽用驱虫药的主要信息。
新闻中男子服用的芬苯达唑为默沙东产品,每盒三小包,每包里面有1g药粉,含22%芬苯达唑。他服药3天停药4天的方案,也与宠物用药的推荐方案相同。
芬苯达唑的抗癌依据
芬苯达唑抗癌的研究热潮,始于一次实验室“事故”。研究员们在小鼠身上培养肿瘤时,发现有一组小鼠的肿瘤怎么也长不大。这一组“失败”的小鼠身上有一个共同点,它们都患了绦虫病,在吃芬苯达唑驱虫。
这个“幸运的失败”,足以勾起科学家们的研究兴趣。下面选取了近十年来的几个代表性试验,供大家参考:
可见,芬苯达唑确实具有一定的抗癌潜力,其毒性、机制和治疗方案也得到了一定程度的阐明,但只有这些体外和动物试验,不足以证明芬苯达唑真实的临床疗效。要用在人类身上,“宠物药疗法”还有很长一段路要走,需要不断地验证、反馈、改良,才能确保有效和安全。
宠物药疗法的副作用
据悉,目前国内试用“宠物药疗法”的患者已经达到了几百人。患者反馈,服用芬苯达唑可能存在乏力、腹泻、低血糖、出血倾向等副作用,而且需要定期监测肝肾功能和血项。
除此之外,疗法中的另外三种药品也存在对应的风险:
维生素E:
长期服用大剂量维生素E可引起各种疾病:血栓性静脉炎、肺栓塞、血压升高、男女两性均可出现乳房肥大、头痛、头晕、眩晕、视力模糊、肌肉衰弱、皮肤豁裂、唇炎、口角炎、荨麻疹、糖尿病或心绞痛症状明显加重、激素代谢紊乱、凝血酶原降低、血中胆固醇和甘油三酯水平升高、免疫功能减退等。
姜黄素:
服用姜黄素可增加出血风险、降低糖尿病患者血糖、加重胆囊疾病症状、引发胃食管反流症、降低血压、肾结石风险、腹泻、恶心、引发缺铁症;孕妇禁用、哺乳期慎用、激素敏感性疾病患者慎用、备孕期慎用、围手术期禁用。
CBD油:
CBD油为大麻根茎的整株提取物,会增加药物对肝脏的影响,在化疗期间应避免服用。其副作用包括嗜睡、疲劳、食欲不振、体重增加和腹泻。
后记
最近,在报道中男子的博客里,使用宠物药疗法后获益的病例已经达到了几十例,包括胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠癌等。
当事人Joe和他的孙子
我替这些患者感到高兴,也真心希望芬苯达唑能够成为战胜癌症的突破口,但在更进一步的临床数据出现之前,建议大家不要盲目跟从,保持谨慎态度。因为除了上面提到的副作用外,这种宠物药疗法还有一个最大风险:
那就是把全部希望赌在这种疗法上,而放弃本该接受的正规治疗。一旦疗法不起作用,无异于将生命置于虎口!
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1年省10万,信达PD-1购3惠2活动开始,淋巴瘤患者都可参加!
作者:春风健康
达伯舒(信迪利单抗注射液)是一种由信达生物和礼来制药联手开发的PD-1抑制剂,目前适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
达伯舒可以与T细胞表面受体(PD-1)结合,激活人体免疫系统攻击肿瘤,在临床上显示出了可靠的疗效。
药品的定价是7838元1支,每支100mg;每3周为一个治疗周期,每周期需注射2支。估算费用为每年27.25万元。
为减轻患者经济负担,造福广大癌症患者,国药控股分销中心有限公司推出了达伯舒 “舒享新生”会员项目,患者申请成为“舒享新生”项目会员后,购买一定药品,即可获赠优惠券,凭优惠券再次购买药品时享受低价。
具体方案如下
* 5个用药周期结束后若仍需使用达伯舒治疗,需按此方案循环申请。
小编算了一下,购买6支达伯舒赠送4张优惠券,每张优惠券实际抵扣近7千,通过这个活动,一年的用药费用将从每年27.25万,下降到17.60万,节省近10万。而且项目未要求收入证明等材料,患者无论经济情况如何,都可从项目中获益。
尽管达伯舒目前只接受霍奇金淋巴瘤患者,但据小编了解,信达生物已经开展了包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个癌种的临床试验,一旦试验成功,达伯舒将有机会获批更多适应症,惠及更多患者,也意味着会有更多人享受到这项“一年省10万”的好政策。
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2019欧洲肺癌大会前沿:控制脑转、PD1、EGFR、ALK、预测因子进展
作者:春风健康
今年ELCC(欧洲肺癌大会)在瑞士日内瓦刚落下序幕。会议上新进展连连,肺癌靶向、免疫新的亮眼数据不少,也报道了基因检测预测治疗疗效的结果。前几天,小编已经报道过了一些重要的数据,今天再接力,继续跟进会议,给大家汇总会上几个重磅报道,带大家跟上肺癌最前线。
文章要点总结
奥希替尼脑膜控制率高达91%,中国原发耐药机制公布
EGFR靶向药联合贝伐单抗治疗脑转移可延长生存期
ALTA-1L数据更新:布加替尼完胜克唑,脑转移防控兼备
免疫或可用于EGFR-TKI耐药后治疗,PFS显著获益
MYSTIC研究再分析:后线治疗混淆OS结果,I药实际生存获益更明显
OS延长7.6个月,亚裔患者可以从PD1获益更多
恩沙替尼结果跟进,ctDNA的NGS或可预测疗效/耐药
多形性肺癌治疗探索:MET拷贝数或将引导治疗方案选择
血液TMB预测化疗疗效
▼靶向篇▼
奥希替尼大放光彩:脑膜控制率高达91%,中国原发耐药机制公布
1. 奥希替尼治疗脑膜转移DCR达91%,OS创18.8个月新高!
会上报道了EGFR三代药奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)对脑膜转移的亮眼疗效,主要分析了奥希替尼80mg qd在AURA系列研究(AURA扩展队列、AURA2、AURA3及AURA17)中合并脑膜转移患者中的活性。共纳入22例T790M突变的脑膜转移(LM)晚期NSCLC患者,其中亚洲人占了82%。
结果显示,脑膜的ORR(客观缓解率)达到了55%,其中6例(27%)为CR(完全缓解)!脑膜的DCR(疾病控制率)更是高达91%!对于传统化疗难治的LM,奥希替尼展现了史上最让人满意的疗效。
LM患者的中位PFS(无进展生存期)为11.1个月,中位OS(总生存期)更是刷新纪录,达到了18.8个月!要知道,有LM的NSCLC患者既往的中位OS只有3-4个月左右,奥希替尼给这类预后极差的患者带来了新曙光。
其实,既往公布的BLOOM试验也分析了奥希替尼对LM的疗效。我们简单回顾一下,该研究纳入21例EGFR19/21突变的LM经治患者,使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例,LM的ORR为33.33%,DCR达到76.19%!并且2例达到脑脊液癌细胞的清除。将AURA研究LM患者与既往BLOOM研究对比,纵向分析的图形评估显示,两组研究有相似的非中枢神经系统肿瘤大小和LM灶的应答变化,提示奥希替尼80mg治疗LM的效果类似于160mg。
不愧是王牌药,奥希替尼不断带给我们惊喜,原本病情凶险的LM患者在用药后居然有半数可以活过18.8个月,打开了脑膜转移治疗新纪元。
2. NGS检测揭发中国患者对奥希替尼的原发耐药机制
会上也公布了宋勇教授团队对奥希替尼原发耐药机制的研究,用NGS二代测序探索了对奥希替尼无效的T790M阳性NSCLC患者的基因突变情况。共纳入117例用奥希替尼治疗的患者,其中9例(7.69%)对奥希替尼原发耐药。经NGS分析,这9例患者仍存在EGFR敏感突变及T790M突变。另外,虽然检测到TP53、APC、STK11等突变,但这些结果与继发耐药患者相似。因此,宋教授团队认为T790M阳性患者对奥希替尼原发耐药的机制比较混杂,MET扩增、BCL2L11缺失、HER2扩增、PTEN突变、EZH2突变可能是原发耐药的分子机制。
EGFR靶向药联合贝伐单抗治疗脑转移可延长生存期
大会报道了周彩存教授团队的EGFR-TKI(靶向药)联合贝伐单抗(抗血管生成药)治疗中国EGFR突变多发脑转晚期NSCLC患者的回顾性研究。共有59例患者纳入EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗,149例用EGFR-TKI单药治疗。
结果显示,与TKI单药相比,TKI+贝伐单抗的颅内中位PFS延长了5.8个月,为14m vs 8.2m。TKI联合贝伐单抗的全身PFS亦有延长(14.4m vs 9m)。另外,TKI+贝伐单抗的患者中位OS延长了7.9个月,为29.6m vs 21.7m。
此外,TKI+贝伐单抗组具有更高的颅内和全身ORR。多元分析发现,贝伐单抗的加入与更长iPFS(HR=0.546,P<0.001),sPFS(HR=0.457,P=0.032)和OS(HR=0.467,P<0.001)显著相关。
EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以给具有多发脑转移的EGFR突变的NSCLC患者带来一定的临床获益,提示此种联合治疗策略可能是该类患者一个可选策略。
ALTA-1L数据更新:布加替尼完胜克唑,脑转移防控兼备
会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往治疗线数≤1(未接受过ALK靶向药)的ALK+晚期NSCLC患者,接受二代TKI布加替尼或一代克唑替尼治疗。这次报道了共275例患者的结果。
布加替尼全身及颅内疗效更佳
结果显示,布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼,为未达到vs9.8个月,1年PFS率也更高(67% vs 43%)。
另外,布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%(P=0.0678),有获益的趋势。中位DOR(反应持续时间)为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面,对于有可测量脑转移灶患者,布加替尼ORR完胜克唑替尼(78% vs 29%),并且有11%达到了CR,而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优,为67% vs 17%,CR率为37% vs 4%。
颅内PFS,布加替尼显著延长,为未达到vs5.6m。无脑转患者的PFS未成熟。
布加替尼展现良好脑转移及全身转移预防能力
布加替尼不仅对脑转有效,对脑转还具有一定的预防作用。
1. 在初治患者中,布加替尼组的6个月及12个月脑转移累计发生率更低(4% vs 15.5%,12% vs 22.6%)。
2. 在无脑转患者中,布加替尼组的6个月及12个月全身转移累计发生率更低(12.6% vs 20%,20.2% vs 36.8%)。
无论是脑转移或是全身转移,布加替尼都可以起到防转移于先的作用。
布加替尼治疗既往未接受过TKI的ALK+患者,从各方面疗效来看都优于克唑替尼,并且还具有降低脑及全身转移风险的作用。
▼免疫篇▼
IMpower150再分析:免疫或可用于EGFR-TKI耐药后治疗,PFS显著获益
IMpower150纳入既往未经化疗的晚期NSCLC患者,随机分为A组阿特珠单抗(atezolizumab,T药)+化疗(卡铂+紫杉醇)为,B组阿特珠+贝伐单抗+化疗,或C组贝伐+化疗治疗。该研究的阳性结果已获得FDA批准适应症。这次ELCC会上报出了研究中EGFR患者(占总人群的10%)的亚组分析,其中重点分析了至少经过一种TKI治疗失败后的患者疗效。
对于EGFR突变患者,B组(四药联用)的中位PFS及中位OS均优于C组(贝伐+化疗),PFS为10.9m vs 6.9m,OS为未达到vs18.7m。A组与C组的PFS及OS无差异。ORR亦是B组最佳,为71%(A组36%,C组42%)。这些结果之前已经报过,小编不再赘述。本次的重点是,亚组分析发现,B组中既往接受过TKI治疗失败患者的中位PFS同样得到了延长,为B组9.7m vs C组6.1m。
生存期方面结果雷同,B组中对TKI耐药患者的中位OS有延长的趋势,为B组未达到vs C组17.5个月,相信随着随访时间延长能体现出显著差异。
IMpower150不仅打破了EGFR突变患者无法从免疫中获益的“条规”,更是证明了该类患者在靶向耐药后仍有可能获益于免疫治疗,为EGFR-TKI耐药患者带来新希望。
MYSTIC研究再分析:后线治疗混淆OS结果,I药实际生存获益更明显
先复习下MYSTIC结果,研究纳入的初治晚期NSCLC患者随机为I药(durvalumab,Imfinzi)单药,I药+tremelimumab(CTLA4单抗),或铂类化疗治疗。试验虽然达到了OS终点,但是I药单药在PDL1≥25%患者的中位OS优势并不显著(P=0.036>0.01),只能说有统计学差异。不是说免疫对长生存获益有优势吗?怎么OS延长还不明显?这次大会上专家重点指出,研究中的化疗组患者在治疗进展后,部分患者也接受了免疫治疗,从而影响总体OS的判断。以下细说分析。
如下表,PDL1≥25%人群中,化疗组患者在治疗进展后,绝大部分(67%)都接受了免疫治疗,继而也能从免疫治疗获益。
进一步分析后续治疗中的不同线数,化疗组有一半患者2线接受了免疫治疗,其中使用最多的是nivolumab(O药)。
采用two-stage model(IPCW和RPSFT)对后续免疫治疗的影响进行校对后,durvalumab相比化疗的OS获益更加明显。中位OS从校对前的16.3m vs 12.9m拉开到16.2m vs 11.5m,HR由0.76变为0.66,P值也从0.036降到0.002,I药OS明显优于化疗。
本次结果告诉我们,对于PDL1≥25%的患者,无论是一线的I药OS获益或是化疗组后线用O药免疫治疗,都提示免疫治疗有着长生存获益的优势。
OS延长7.6个月,亚裔患者可以从PD1获益更多
会上报道了选取POPLAR和OAK研究中接受PDL1单抗atezolizumab(T药)治疗的亚裔和白人390例患者的疗效差异(摘要号117O)。比较两人种间基线临床病理特征、预后及血基因检测结果的差异。
结果发现,亚裔较白人患者中位OS延长了7.6个月,为18.7 vs.11.1 月(P = 0.005)。入组患者中亚裔较白人患者吸烟者更少、中位肿瘤直径总和(BLSLD)更小,EGFR突变频率更高,PD-L1阴性比例更高、血肿瘤突变负荷(bTMB)更低。
回归分析显示人种是OS的独立预后因素(亚裔vs.白人:HR 0.647,P = 0.021)。此外,体能状况(PS)、组织病理类型、BLSLD和转移数量也同OS相关。基因STK11、EGFR、KEAP1、POLE、GRM3、ATM和STAG2突变与免疫治疗疗效相关,而TP53、KEAP1、APC、RB1、CREBBP、EPHA5和STAG2突变与OS相关。亚裔和白人患者各基因突变频率存在差异,EGFR(23.8% vs 8.5%),TP53(30.2% vs 46.9%)和STK11(1.6% vs 12.3%)突变差异显著(均P<0.05)。
结果来看,虽然PFS无差异,但在PDL1表达及TMB比白人更低的情况下,亚裔患者还能有生存期的延长,对于我们中国人来说是个大好消息。当然,影响免疫治疗疗效的因素较多,也不排除其他混杂因素的干扰,特别是EGFR、STK11等基因突变频率的不同可能是导致OS差异的原因之一。
▼疗效预测因子篇▼
恩沙替尼结果跟进,ctDNA的NGS或可预测疗效/耐药
国产ALK-TKI恩沙替尼也亮相ELCC大会。会上报道了这款即将在国内上市(CDE已受理)的靶向药疗效及ctDNA下NGS对其疗效、耐药的监控结果。
该研究纳入76例ALK+晚期NSCLC患者,其中18%患者为初治,22%患者未接受过ALK-TKI治疗。
ALK变体的检测:血液活检74%(56/76)患者检测出与疾病相关的基因改变,最常见的是ALK融合,其中主要就是EML4-ALK融合占了80%(45/56),有多种变体(V1、V2、V3和V5)。
一致性方面:22名接受血液和组织活检测患者中有91%(20/22)的一致性,另外双阴性的患者的缓解率也有80%。
ORR 为 48.7%,DCR 87.8%;颅内 ORR 66.7%,颅内病灶控制率 92.8%。
而下图显示,即使患者未检测出携带ALK融合变体,也能很好的对ensartinib产生应答;而V1、V2/V5的PFS长于V3,但由于样本太小没有统计学意义。
治疗过程中的血液活检动态变化:产生临床缓解的过程中检测到ALK融合的等位基因频率的降低,而在疾病进展前后可以观察到频率上升和/或出现新的ALK突变。
ctDNA动态监测可分析肿瘤缓解并且鉴定出获得性耐药的突变情况。
多形性肺癌治疗探索:MET拷贝数或将引导治疗方案选择
多形性肺癌作为肺肉瘤样癌的亚型之一,发病率较低且对化疗不敏感,极易发生远处转移,预后较差。研究发现MET14突变是肉瘤样癌的高频突变基因,多形性肺癌中MET14突变率约为20%,同时MET14突变可伴随MET基因扩增。
2019 ELCC中Januszewski教授在纳入的92例多形性肺癌患者中进行PD-L1、MET突变及扩增的检测,结果表明PD-L1中位表达评分为44%。6.8%的患者存在MET14跳跃突变,2.7%的患者存在MET错义突变,总体突变率为12.3%,且PD-L1的表达与MET突变无相关性。36%患者MET拷贝数CN>2.2,其中位PD-L1表达(37.5%)低于MET CN<2.3(50%);MET CN<2.3病例中pd-1高表达发生率显著高于met cn="">2.2(50% vs 26.1%,P=0.06)。多形性肺癌具有高水平的PD-L1表达,且MET扩增与PD-L1表达呈负相关。
综上,MET CN的不同可影响PDL1表达,或许将来可作为多形性肺癌用PD1或TKI的预测指标。不同驱动基因与免疫治疗的关系及治疗模式应个体化对待,不可一概而论。
血液TMB预测化疗疗效
另一项报道也是